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      2. 奧默
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        疫苗故事 | 路易斯·巴斯德--狂犬疫苗的發明人

              在19世紀,狂犬病每年都要奪走數以百計法國人的生命,由于當時沒有疫苗,也沒有免疫球蛋白,對付狂犬病,人們只能使用燒紅的

        鐵棍烙燙傷口。因為歐洲人相信,火焰與高溫可以凈化一切事物,包括肉眼所看不見的細菌。

              當時只要是被動物咬傷的人們,都會被村莊中的壯漢們強壓至打鐵鋪,請鐵匠用燒紅的鐵棍去烙燙傷口,想藉此“燒”死看不見的病原

        ,但如此原始、殘酷的作法,并沒有辦法治療狂犬病,常常只是加速死亡的來臨。

              一個名字叫巴斯德的人改變了這一切!

              一百年前,在法國,一位大學生登上了一列火車,鄰座是個看上去像農民的老人,老人手執念珠(背誦圣經的工具)嘴里念念有詞。

        “先生,你還相信這些過時的東西?”學生問。 “是的,我相信。你不信嗎?”老人回答。 學生笑了笑:“我不相信這些愚昧的事情。聽

        聽我的建議,把你的念珠扔掉,了解了解科學對此的解釋?!?/span>

              “科學?我不懂這個科學,也許你能給我解釋解釋?!崩先苏f。 學生說:“這可不是一兩句話就能說清楚的,請留下你的地址,我會

        寄給你一些書,你自己看吧?!?老人從內衣口袋里拿出一張名片,學生接過一看,臉一下子就紅了,低頭不語。 名片上寫著:路易士·巴

        斯德,巴黎科學研究院院長。

              路易士巴斯德(Louis Pasteur)1822年12月27日出生于法國東爾城,畢業于巴黎大學,信仰基督教,法國著名的微生物學家、化學家

        ,1895年9月28日逝世。近代微生物學的奠基人。像牛頓開辟出經典力學一樣,巴斯德開辟了微生物領域,他也是一位科學巨人。

              巴斯德曾任里爾大學、巴黎師范大學教授和巴斯德研究所所長。在他的一生中,曾對同分異構現象、發酵、細菌培養和疫苗等研究取得

        重大成就,從而奠定了工業微生物學和醫學微生物學的基礎,并開創了微生物生理學,被后人譽為“微生物學之父”。美國學者麥克·哈特

        所著的《影響人類歷史進程的100名人排行榜》中,巴斯德名列第12位,可見其在人類歷史上巨大的影響力。其發明的巴氏消毒法直至現

        在仍被應用  

              1882年,巴斯德被選為法蘭西學院院士,同年開始研究狂犬疫苗??袢∈且环N可怕的傳染病。人和家畜被病犬咬傷之后,也會患狂

        犬病。它每年要奪走數以百計法國人的生命,當時沒有疫苗,也沒有免疫球蛋白,對付狂犬病,人們只能使用燒紅的鐵棍,19世紀的歐洲

        人相信,火焰與高溫可以凈化任一切事物,包括肉眼所看不見的細菌。

              當時只要是被動物咬傷的人們,都會被村莊中的壯漢們強壓至打鐵鋪,請鐵匠用燒紅的鐵棍去烙燙傷口,想藉此“燒”死看不見的病原

        ,但如此原始、殘酷的作法,并沒有辦法治療狂犬病,常常只是加速死亡的來臨。

              1880年底,一位獸醫帶著兩只病犬來拜訪巴斯德,請求幫助。能不能制成狂犬疫苗呢?1881年,巴斯德組成一個三人小組開始研制狂

        犬病疫苗。他們希望從采集病犬的唾液進行研究,但這種采集十分危險。巴斯德和他的團隊冒著被咬傷的危險采集狂犬的唾液,一次,巴

        斯德為了收集一條瘋狗的唾液,竟然跪在狂犬的腳下耐心等待。

              他們將采集的狂犬唾液注射到健康犬只的腦中,健康的犬只果然馬上發病死亡,歷經過數次的動物實驗,巴斯德推論出狂犬病病毒應該

        都集中于神經系統,因此他大膽地從病死的兔子身上取出一小段脊髓,懸掛在一支無菌燒瓶中,使其“干燥”。他發現,沒有經過干燥的

        脊髓,是極為致命的,如果將脊髓研磨后將其和蒸餾水混合,注入健康的犬只體內,狗必死無疑;相反的,將干燥后脊髓和蒸餾水混合注

        入狗的身上,卻都神奇的活了下來。

              巴斯德于是推斷干燥后脊髓的病毒已經死了,至少已經非常微弱。因此他把干燥的脊髓組織磨碎加水制成疫苗,注射到犬只腦中,再讓

        打過疫苗的狗,接觸致命的病毒。經過反復實驗后,接種疫苗的狗,即使腦中被注入狂犬病毒,也都不會發病了!巴斯德高興的宣布狂犬疫

        苗研發成功!

              1885年,一位幾乎絕望的母親,帶著被狂犬咬傷的9歲小男孩約瑟芬(Joseph Meister),來到了巴斯德實驗室門口,哀求巴斯德救救

        她的孩子。為了不眼睜睜看著男童死去,巴斯德決定為約瑟芬打下人類的第一針,這時距離約瑟芬被狗咬傷已經四、五天了;巴斯德在1 0

        天中連續給少年注射了十幾針不同毒性的疫苗。

              在治療約瑟芬的過程中,有人提出:“把孩子當試驗品是不道德的,我們不知道應該用在人身上的劑量?!卑退沟碌幕卮饎t是:“我確

        定我是在救一個孩子的命,而不是在試驗我的疫苗?!?/span>

              他為小約瑟芬徹夜難眠,怕自己害了他,甚至在回家鄉阿爾布瓦休息前,還叮囑小約瑟芬每天寫信告訴他發生的事。15天假期里,巴斯

        德家里連續不斷地收到病人匯報情況的信件。一個月后,少年健朗如常,安然返回家鄉。巴斯德成為世界上第一個能從狂犬病中挽救生命的

        人。

              消息傳開,國內外絡繹不絕的患者蜂擁而至前來注射疫苗,狂犬疫苗取得了空前的成功。巴斯德和助手日夜忙碌。長年的過度工作,嚴

        重損害巴斯德的健康。1887年10月23日上午,他腦溢血又發作了,倒在寫字臺上,舌頭麻痹,說不出話來。

              在狂犬病疫苗研究上的努力使得巴斯德更加贏得法國民眾的尊重,1888年,法國政府為表彰他的杰出貢獻,成立了巴斯德研究所,他

        親自擔任所長。1889年,生產工藝已經比較成熟的狂犬病疫苗正是由巴斯德研究所推向市場,并開始廣泛使用。

              1895年9月28日,也就是他72歲時,他在親友及學生的環繞中在維倫紐夫.勒伊丹(Villeneuve L’Etang)去世。差不多有半個多世紀

        ,他都是在半身不遂的情況下,在科研領域拼命研究往前沖的。

              巴斯德研究雞霍亂、炭疽桿菌以及狂犬病上的指導思想日后成為免疫學的基石,其他科學家應用巴斯德的基本思想先后發展出抵御許多

        種嚴重疾病的疫苗,能夠預防斑疹傷寒和脊髓灰質炎等疾病。

              對于自己所取得的成就,巴斯德歸功于神。巴斯德是名敬虔而保守的基督徒,他認為科學與基督信仰并無矛盾,并堅信科學拉近人與神

        的距離。他說:“對大自然越有研究,就越感受到造物主奇妙的工作”,“科學驅使人更親近神”,“如果承認上帝的存在,這一個信心實

        比一切宗教的神跡更為超奇,不可思議。如果我們有了這種信心,這種悟性,那便不能不對上帝下跪敬拜了?!?/span>

              巴斯德時常在在實驗室里一邊工作,一邊禱告。他相信,上帝由于其無限的恩慈,不可能為人類創造一種懲罰的災禍后,不同時為人類

        造出一種解藥來。巴斯德說“我對大自然愈有研究,就愈感受到創造主奇妙的工作。我知道得越多,我對耶穌的信仰就越接近一個鄉下農夫?!?/span>

              當時在歐洲知識份子中,流行的是“自然發生論”,認為生命可以由沒有生命的物質中自然產生,而達爾文進化論中的“物種起源”,

        更被“自然發生論”擁為經典。對此,巴斯德予以堅決反對。他相信生命是神所創造而非自然產生的,認為如果物質本身可以產生生命,那

        生命 (的價值)變成短暫,物質反成永恒。他堅信生命(而非物質)才有永恒的價值,他并以準確的實驗(天鵝頸燒瓶實驗)證實了這一點。

              巴斯德年邁時曾回自己的母校演講,并談到了他能夠在科學領域節節得勝的兩大要素:一個是信心,相信神的啟示。二是熱忱(enthusiasm)。

        “這個生詞是由En及Theo合成,En是里面,Theo是神。真正持久的熱忱,是來自神在我心里?!被蛟S,巴斯德所言正是一個真正希冀在科

        學上有所建樹以及使用其科學成果之人或企業所應該秉承的。


        本文轉載自 新苗 生物制品圈 

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        敵人之友:類固醇和美國(美國類固醇簡史)

               在體育運動中,除了職業運動員使用類固醇或增強性能的藥物外,可能沒有其他話題能引起人們情緒上的反應。對于某些人來說,使用

        藥物是正當的,但是對于某些人來說,使用任何藥物都不利于公平競爭??紤]到底是否正當這一點,所以今天的文章我將著眼于美國的類

        固醇史,特別是類固醇的首次使用以及何時成為禁用物質來帶大家了解類固醇背后的故事。

              類固醇的"發現"可以追溯到1931年的德國,當時化學家阿道夫·布特南德(Adolf Butenandt)找到了一種分離和純化荷爾蒙雄激素的

        方法。匈牙利化學家利奧波德·魯日奇卡(Leopold Ruzicka)很快改善了這一突破性發現,他發現了一種合成供人類使用的激素的方法。

        到1935年,魯日奇卡和布特南德創造了一批合成的睪丸激素,這是一項科學的進步,因此兩人都獲得了1939年諾貝爾化學獎。是的,類固

        醇的發明者獲得了諾貝爾獎。

              到了20世紀30年代后期,人類已經將注射睪丸激素用于各種用途,盡管戰爭來臨,但類固醇的發明給人們帶來了一種觀念,即人類可

        以通過化學手段改變戰爭的想法。在美國,1941年美國隊長的誕生非正式地體現了這一點,這要歸功于約瑟夫·雷恩斯坦博士(Josef Reinstein)

        的秘密血清,使之從瘦弱變得強壯。從而使美國隊長成為美國第一個已知的使用了化學增強劑的漫畫人物。

              除了漫畫英雄,到了20世紀40年代,蘇聯對大量的運動員進行了合成代謝類固醇的使用,這也解釋了它們在戰后體育賽事中的主導地位。

        但是美國很快就了解了蘇聯可以取得冠軍的秘密。到了20世紀50年代中期,美國奧林匹克隊醫師約翰·齊格勒(John Ziegler)博士找到了一

        種方法,很快開發出二氫甲基異黃酮,這就是在健美界更廣為人知的美他酮,也被稱之為大力補。Ciba制藥公司是第一個銷售該藥物的公

        ,到1958年大力補已被FDA批準用于人類。

              有趣的是,大力補的第一個已知使用者是美國舉重之父鮑勃·霍夫曼(Bob Hoffman)和三個著名的訓練者:約翰·格里梅克(John Grimek),

        吉姆·帕克(Jim Park)和亞茲·庫扎哈拉(Yaz Kuzahara)。這反映了齊格勒當時與霍夫曼和約克杠鈴俱樂部之間的密切關系。而更為有趣

        的是,格里梅克在未使用大力補之前是著名的舉重運動員,也是健美運動的第一批明星之一,所以這也使他對大力補的使用預示了健美運動

        的發展。

              重要的是,這四名男子的肌肉質量和力量都有所提高,這促使齊格勒在1960年為整個美國奧林匹克舉重隊使用了大力補,盡管使用了新

        的增強化學物質,但美國仍然輸給了蘇聯。更嚴重的是,在1960年奧運會上,丹麥自行車手克努德·艾內馬克·詹森(Knud Enemark Jensen)

        在比賽中死亡,這也是首次報道由于興奮劑導致的死亡事件??伺滤篮?,媒體開始更多地關注運動中的類固醇。同年,《體育畫報》發表

        了《我們快樂的毒品運動員》一文,這是一篇有關優秀運動員使用苯丙胺,鎮定劑和可卡因的文章。但是不管怎么樣,國際奧林匹克委員會

        花了7年的時間,直到1968年,才將強制性藥物測試納入奧運會。在此期間,類固醇已成為美國許多娛樂活動(如棒球和美式足球)中公認

        的提高性能的手段。

              1968年引入的IOC測試效果特別差,但鑒于是歷史首次,這段奇葩的歷史仍然值得一提。那么差的什么程度呢?在1968年法國冬季奧運

        會和1968年墨西哥夏季運動會上,幾乎沒有人對增強性能的藥物測試呈陽性。實際上,第一個被取消興奮劑資格的奧林匹克運動員根本不是

        類固醇使用者,而是五項全能運動員之一的瑞典人漢斯·貢納爾·里爾恩沃爾(Hans-Gunnar Liljenwall),他在墨西哥奧運會的測試中由于體

        內酒精含量超標被剝奪了銅牌。值得注意的是,在同一場比賽中,其他14位運動員對當時未被禁用的鎮靜劑檢測全部呈陽性。

              如果在過去的半個世紀中,運動員大量使用了類固醇,那么在接下來的幾十年中,組織者將試圖揭露此類運動員。1972年,國際奧委會

        發起了對所有麻醉品的大規模藥物測試,導致7名運動員喪失資格。三年后,合成代謝類固醇被添加到國際奧委會的禁用物質清單中,標志

        著公眾對該藥物的看法發生了巨大變化,但這時候也是類固醇的鼎盛時期。

              到了1981年7月,美國鐵餅運動員本·普拉內特(Ben Plucknett)的合成代謝類固醇測試呈陽性,失去了其世界紀錄,并成為國際田徑聯

        合因其類固醇使用而取消資格的首位運動員。盡管普拉內特受到懲罰,但美國運動員并沒有停止服用藥物。1983年,委內瑞拉的泛美運動

        會陷入混亂,當時出人意料的毒品測試導致數十名運動員退出。包括十幾名退出比賽并未經說明返回美國的美國運動員。事情過去不久后,

        一場真正的丑聞席卷了北美。

              1988年,本·約翰遜(Ben Johnson)成為加拿大自1928年以來第一位在奧運會贏得100米冠軍的短跑運動員。約翰遜對合成代謝類固

        醇進行了積極的測試,但僅僅三天后,他就失去了獎牌。由于停賽兩年,約翰遜的禁令對美國也產生了影響。

              到20世紀80年代中期,對于專業運動和非專業運動員中的合成代謝類固醇的使日益增加。人們擔心,在他們最喜歡的運動員的刺激下,

        青少年和成年人會出于娛樂目的而尋求化學式的增強。

              而約翰遜的禁令是美國的媒體的救命稻草,在加拿大人被禁賽之后,美國國會大力游說以研究并檢查類固醇的使用。從1988年到1990

        年,舉行了國會聽證會,以確定是否應修訂《管制物質法》(1970年)以包括合成代謝類固醇。重要的是,許多此類聽證會揭示了類固醇

        使用的復雜性。幾家機構和醫學專家反對這一舉動,認為使用類固醇并不會導致該法案中所要求的身體或心理依賴性。醫學界的這種混亂與

        體育組織代表的一致意見形成鮮明對比,體育組織的代表認為,禁止類固醇將徹底解決體育運動中使用興奮劑的問題。

              經過兩年的審議,美國國會通過了1990年的合成代謝類固醇控制法,從而在沒有有效處方的情況下將擁有合成代謝類固醇定為犯罪。合

        成代謝類固醇與巴比妥類藥物,氯胺酮,LSD前體和麻醉性止痛藥(如維可?。┝性谕环煞诸愔?。該法律于1991年生效后,非法擁有任

        何數量的合成代謝類固醇,即使無意出售或散布,也屬于犯罪。這適用于運動員和非運動員,最高可被判處一年監禁和/或最低罰款1000美

        元,以起到威懾作用。

              在20世紀90年代初期,包括世界摔跤聯合會(WWE)和它所包裝的明星綠巨人·霍根(Hulk Hogan)在內,許多體育組織都對新規定

        感受到很大的壓力。并且在這一時期,數千名運動員被揭露在過去曾使用過合成代謝類固醇,這使人們心碎不已。

              自20世紀90年代以來,美國對類固醇法又作了幾處修正,例如2004年的《2004年合成代謝類固醇控制法》,在控制物質清單中增加了

        前體,以及2014年更新的《2014年構思者合成代謝類固醇控制法》,擴大了美國藥物管制局(DEA)管制的合成代謝類固醇的清單,使其

        包括約二十種新物質,并確立了與虛假標記類固醇有關的新罪行。盡管采取了這種行動,但美國使用合成代謝類固醇和增強性能的藥物一直

        在繼續,健美運動員人數的不斷增加也證明了這一點。

              對美國類固醇的簡要歷史進行調查,可以得出兩個令人不安的發現。

              第一,幾十年來,運動員和非專業人士使用類固醇不受懲罰,并且沒有任何實際的法律后果。并且在50年的大部分時間里,類固醇在大

        部分的時間里都沒有受到嚴格的監管。

              第二,關于類固醇使用的立法在職業體育方面基本上是無效的。自20世紀90年代初以來,隨著運動員和球隊尋求更好的成績,增強性能

        的藥物在體育領域的應用比以前更加廣泛。而本·約翰遜于1988年在100米短跑中所創的世界紀錄已經被所謂的干凈運動員擊敗了好幾次,這

        一事實讓人不禁要問,化學增強是否沒有發揮其作用。還是自1988年以來,訓練方法有了巨大的改進?

              最后一點,我懷疑關于類固醇的談論有很多都被媒體的狂熱所帶偏。因為激素替代療法現已成為公認的醫學實踐,由于使用了類固醇,

        該療法已幫助無數的男女過上了更好的生活。那么在討論類固醇時我們會談論這些嗎?不。取而代之的是,我們將敢于承認或被發現為運動

        目的服用藥物的運動員拿來議論和唾罵。但是如果我們想要真正的了解類固醇的使用,就需要對此問題進行真正的討論,而不是人云亦云和

        持有偏見。

        本文轉載自百度文章,作者老派力量




        抗癌白金——鉑類藥物的發現趣史

            鉑類藥物,稱為“抗癌白金”,可不是“腦白金”那種忽悠式的保健產品,而是貨真價實的抗癌藥物。它的發現,是一段非常有趣的歷

        史。

            順鉑不是第一個用來治療癌癥的藥物,在它被發現之前,已有氮芥類藥物、葉酸拮抗劑被用來化療。但當時化療的療效是相當    令人失

        望的,癌癥不是很快就復發,就是很快產生耐藥性。而且化療更多的是針對急性白血病之類的非實體腫瘤。甚至有醫學家斷言,實體腫瘤

        是化療的禁區。

            順鉑的發現,徹底改變了這一切。

            最早發現鉑的電解產物,名字叫做順鉑,是一個鉑和兩個氯基、兩個氨基的結合。

            它是在1844年最先被都靈年輕的化學家米歇爾?派倫(Michele Peyrone)合成出來。早期科學家總喜歡給自己的發現起名,順鉑當時

        也被命名為不倫不類的“派倫的氯化物”。但直到1892年,順鉑才由蘇黎世科學家阿爾弗雷德?維爾納(Alfred Werner)搞清楚結構。限

        于科學的不發達,當時化學家們并不知道這玩意到底有什么作用。

            派倫合成順鉑之后的120年,在地球另一邊——美國,密歇根州立大學生物物理教授巴尼特?羅森伯格( Barnett Rosenberg)正在研究電

        場對于細菌分裂的影響。實驗很簡單,就是在大腸桿菌生長的電解質溶液里加上正負電極通電,最后觀察細菌的分裂情況。實驗一開始,

        就讓羅森伯格教授大喜過望:細菌都停止分裂了??磥硭募僭O——電場能抑制細菌分裂是能夠成立的。但是接下去幾個月的研究,卻讓

        羅森伯格教授越來越失望:電場抑制細菌生長,僅僅是實驗的假象。真正抑制細菌生長的原因,是鉑電極在通電后產生的電解產物——順

        鉑,抑制了細菌的生長。

            令羅森伯格教授意想不到的是,他的失望卻給癌癥治療領域以巨大的希望,科學家很快就把順鉑應用于癌癥治療領域的研究??茖W家想

        的很簡單:細菌是一種細胞,順鉑能抑制細菌分裂,那能不能也能抑制癌細胞的分裂、生長呢?

            羅森伯格教授的發現是偶然的,其意義不亞于威廉?倫琴發現X射線,亞歷山大?弗萊明發現盤尼西林。這些都是科學給人類的意外饋贈。

        科學家先把順鉑做動物實驗,發現對罹患肉瘤的S-180小鼠有效果。S-180小鼠是當時三類標準的癌癥動物模型,另外兩類分別是長著腺癌

        的CA-755,以及長著淋巴瘤的L1210。有趣的是,后來發現的另一類劃時代抗癌藥紫杉醇,只對CA-755、L1210有效。

            1971年4月,順鉑在美國達拉斯的沃德雷分子醫學研究所(Wadley Institute of Molecular Medicine)被用來治療第一個癌癥患者,

        顯示了一些初步療效??茖W家可能是被試驗性治療結果的鼓舞,馬不停蹄,在同年6月就開始了順鉑的臨床試驗。

            經過5年的謹慎實驗研究,1974年第一份順鉑抗癌臨床證據才問世:順鉑對3/7的睪丸癌患者與7/19的卵巢癌患者有效。要知道之前化

        療對這些實體惡性腫瘤的療效是空白的,這簡直就是從零開始的騰飛!結果令科學家興奮異常。再結合后來發現的紫杉醇,兩種藥物同時

        使用,抗癌有效性提高到73%。直到今天,鉑類藥物加紫杉醇,是很多癌癥的標準化療方案。    

        但是,美國FDA并沒有立即批準順鉑上市,因為它的副作用——腎毒性,又給科學家們潑了冷水。很多癌癥病人在用順鉑之后產生腎功能

        衰竭,總不能治好癌癥后腎臟報銷了去做透析吧。降低劑量可以降低腎毒性,但是抗癌的療效就也要降低了。除此之外,順鉑還有消化道

        副作用,表現就是惡心嘔吐。

            這個難題難不倒科學家們。1976年紐約的兩名專家不約而同發布了對抗順鉑腎毒性的辦法:大劑量的液體輸入,利尿藥的使用。原理很

        簡單,就是稀釋順鉑的血藥濃度、加速順鉑的排泄,在保證順鉑的療效同時降低腎毒性。治療惡心嘔吐也很簡單,科學家到現在已經發明

        了很多止吐藥,預防化療引起的惡心嘔吐。

            于是乎,在解決這些副作用問題后,順鉑1978年先在加拿大上市,然后是美國,后來迅速推廣到全世界。順鉑是治療卵巢癌、睪丸癌、

        膀胱癌、肺癌、宮頸癌、頭頸部惡性腫瘤以及食管癌、兒科腫瘤的主要化療藥物。

            美國人在順鉑的研究中大出風頭,同樣作為癌癥領域領頭羊的英國也不甘落后。英國癌癥研究所的夏娃?魏爾肖(Eve Wiltshaw)進一

        步研究了順鉑之后,發現了鉑的另一類化合物卡鉑??ㄣK就是用一個環丁烷二羧酸取代了順鉑的兩個氯基。

            因為卡鉑的環丁烷二羧酸比原來順鉑兩個氯基有更好的穩定性,因此對腎臟的損害更小,同時又能對抗更多種類的癌癥(注意,順鉑的

        抗瘤譜已經很廣了),而療效與順鉑接近。1980年代在英國首先開始卡鉑的臨床試驗,并于1985年批準上市。

            當然,卡鉑也有副作用,最主要的是骨髓造血功能受到抑制,驗血后會發現白細胞、紅細胞或者血小板降低,白細胞降低容易誘發感染,

        紅細胞降低就會出現貧血、缺氧,血小板降低會導致容易出血。所以化療病人需要定期驗血,及時糾正這三類血液成分的減少。

            鉑類藥物,是科學給人類的豐厚饋贈。只有現代醫學普照全球,人類才有可能最終戰勝癌癥。

        參考文獻:

        1.D. Lebwohl and R. Canetta. Clinical Development of Platinum Complexes in Cancer Therapy: an Historical Perspective and an 

        Update. European Journal of Cancer, 34(10):1522–1534, 1998

        2. Lloyd Kelland. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. NATURE REVIEWS, AUGUST 2007, 7:573

              轉載自微博:@希波克拉底門徒   作者:希波克拉底門徒





        用炸藥治心臟病,究竟是誰想出來的?

              我們看電視劇的時候,一般心臟病發作,大家都在找“速效救心丸”。而國外的話就會找硝酸甘油。說到硝酸甘油。那么硝酸甘油是個

        什么東西呢?

              一說到硝酸甘油,很多人想到的可能是諾貝爾,但是它并不是諾貝爾發明的,其本人也承認了。它最初的發明者是意大利的一名化學家

        阿斯卡尼奧·索布雷洛,雖然他發明了這一東西,但是將它視作為惡魔般的存在,因為發現硝酸甘油的過程實在是太慘痛了。

              在一次化學實驗中,他把甘油加入了含有濃硝酸和濃硫酸的溶液中。不曾想,在攪拌的過程中突然就發出了一聲爆炸的巨響。剎那間,

        實驗室就一片狼藉,很多器皿都被炸破。整個人都炸飛出去幾米。萬幸的是,他的身體只是受了點皮肉傷,否則真是不堪設想,這時候就又

        要提到化工安全了,請珍惜你學化工的男朋友。

              化學這一門科目或者說這個行業,做實驗的時候出現意外,發生爆炸、火災都是不可避免的。索布雷洛怎么都想不通為什么會爆炸,于

        是本著一名科研人員求真的精神,他決定重復進行之前的操作,雖然這次做好了防護,但是仍舊嚇個不輕。

              反復經歷了爆炸后,他終于發現,引起爆炸的是硝酸甘油,一種只需要將甘油加入硝酸和硫酸中就能輕易獲得的物質。并且硝酸甘油的

        性質極不穩定,非常容易引爆。所以他在論文中極力強調了它的危險性,讓大家不要接觸,也包括了后來他的學生——諾貝爾。

              也不知道為啥,別的小孩小時候都喜歡玩游戲,可諾貝爾卻癡迷炸藥,于是他對硝酸甘油產生了強烈的興趣。他不顧勸阻,整天泡在實

        驗室里研究他怎么樣才可以駕馭硝酸甘油。后來,就是我們知道的諾貝爾發明了炸藥,發了大財,但是也因為此不知道犧牲了多少人的生命。

        有人說諾貝爾是因為覺得自己名聲太差了,所以才需要設立諾貝爾獎來改善自己的公眾形象。

              不過諾貝爾始終認為發明炸藥就是為了和平,只是事與愿違了。到了晚年的時候,他不幸患上了心絞痛。

              諾貝爾于1896年突然發病逝世。諾貝爾怎么也想不到,自已打了一輩子交道的“炸藥”其實是可以救自己的。

              一位英國醫生威廉?梅瑞爾有一次準備診斷病人的時候,舌頭不經意地舔到了裝硝酸甘油的軟化瓶子(鬼知道它是怎么舔到的,又不是酸

        奶)。沒過一會兒,他就感覺到了自己面部潮紅,血壓下降,還產生了暈厥。他拿自己當“小白鼠”試了幾次之后,發現稀釋后的硝酸甘油

        對身體沒有多大的影響。因此,他決定對其他人進行一系列的實驗。

              該實驗一共有35名患者同意參與。他們分別是12名男性和23名女性,年齡12至58歲。每人服用硝酸甘油后出現,都類似于梅瑞爾的癥

        狀,并極大緩解了心絞痛。在這之后,梅瑞爾便大膽地嘗試使用低濃度的硝酸甘油來治療他的患者。

              然后于1878年正式提出了硝酸甘油能夠治療心絞痛。

              看到效果還不錯,梅瑞爾將大量臨床試驗撰寫成論文,并于1879年在《 柳葉刀 》雜志上發表。

              恰逢當時歐洲國家順勢療法盛行,很快這種治療被廣泛使用。盡管臨床試驗證明是有效的,但沒有任何人能夠說清楚它的作用機制

        什么。直到一個多世紀后,三位美國科學家才發現了硝酸甘油主要的作用機制是產生一氧化氮。到了2002年,科學家才發現實現兩者轉化

        的酶是線粒體醛脫氫酶(ALDH2)。

              實際上,心絞痛又稱為狹心癥(Angina pectoris)是心肌缺血引起的胸痛,一般是由冠狀動脈阻塞或痙攣所導致。冠狀動脈疾病是心血管

        的動脈粥樣硬化,為心絞痛的主要原因。而心絞痛也是冠心病最常見的一種表現。當心肌缺乏血液供應時,患者會感到胸前有壓迫感。臨床

        上心絞痛可分為穩定性、不穩定性和變異性三種。

              無論是何種心絞痛,發作時最重要的治療方法是要改善心肌缺血、緩解疼痛癥狀。

              打個不恰當的比喻,就是當我們的道路變窄了,得想辦法重新疏通。

              而用于藥物的硝酸甘油正是發揮這樣疏通血管的作用。首先,它能釋放一氧化氮(NO),激活鳥苷酸環化酶,使平滑肌和其他組織內

        的環鳥苷酸(cGMP)增多,導致肌球蛋白輕鏈去磷酸化,調節平滑肌收縮狀態,引起血管擴張。這樣使血管平滑肌松弛。有利于血液循

        環,對心血管系統產生益處。

              其次,硝酸甘油擴張動靜脈血管床,主要以擴張靜脈為主。動靜脈擴張使心肌耗氧量減少,緩解心絞痛。此外,它對心外膜冠狀動脈分

        支也有擴張作用。

              這也是為什么硝酸甘油能治療冠狀動脈狹窄引起的心絞痛瞬時起效。我們也就不難理解很多人一心臟病發就服用硝酸甘油了。

              不過我們要明確一點,硝酸甘油頂多是用來救急的。它并不適合用來長期服用救命。當癥狀緩解后,還要到醫院進行后續的檢查、治療。

        有研究指出,人類在長期接觸后會對硝酸甘油產生一定的依賴性。相傳在19世紀,英國一家炸藥廠的多個工人就疑似“上癮”了。他們平時

        干活都沒事,但周末放假休息時就有心臟病。甚至有幾個工人突然在家里猝死了。

              相關機構也立即派人前往工廠展開細致的調查。結果發現,他們很可能是習慣了吸入硝酸甘油塵粒。一旦離開工作場合,工人就會產生

        不適,才有了“周末心臟病發作”的蹊蹺情況。而原本可能有冠心病的人,則是因為突然失去藥物來源而身亡。因此,硝酸甘油化身為“救

        命藥”并非萬無一失。對硝酸甘油來說,無論是炸藥還是救命藥,都是意外發現的。如今拿它來殺人抑或是救人,則取決于人類的一念之間

        了。




        乙肝疫苗研制用了17年,改變歷史的疫苗是如何誕生的

              人們很久沒有像現在這樣熱切地期待一款疫苗了。沒有特效藥,傳染性強,似乎只有疫苗才能真正制止新冠病毒在人間流行。進入6月,各種關于疫苗的新進展讓人感覺希望就在眼前。世衛組織緊急項目技術主管稱,全球已經有超過120款候選疫苗正在研發,而實際數

        字可能更多。國資委日前發布消息,國藥集團中國生物新冠滅活疫苗預計年底或明年年初可上市。鐘南山也向媒體表露過樂觀的態度:目

        前中國有5款疫苗進入二期臨床試驗,到年底,一些緊急的情況將能夠得到處理。

              如果疫苗真的能夠在一年時間里投入使用,這個速度毫無疑問是破紀錄的。從歷史上看,研制耗時最短的,是誕生于1945年的流感病

        毒,從病毒被發現到疫苗誕生用了12年;乙肝疫苗用了17年;比較長的是麻疹病毒疫苗,用了46年。直到去年,登革熱病毒疫苗才被研

        制出來,此時,距離病毒被發現已經過去59年。很多病毒至今令人束手無策,比如,單純皰疹病毒發現96年來,疫苗始終沒能誕生;還

        有一個世紀難題——艾滋病病毒,無數科學家前赴后繼地努力著,但被發現37年來,依然沒有一款疫苗對它有效。

              如果把這一串數字視為某種規律,那么新冠疫苗在一年之內被研制出來并投入使用的概率似乎很小。但在默沙東新藥研究院工作多年

        的一線科學家梁貴柏表達了他的樂觀:“我們現在的疫苗研發技術比以往任何一個時期都先進很多,有很多新的方法和技術可以應用?!?/p>

              每一種藥物都有自己的故事,疫苗也是如此。在新出版的《新藥的故事2》中,梁貴柏寫了從癌癥化療藥物到新興的單克隆抗體等藥

        物研發的故事,其中也提到流感疫苗。

              新書付梓時,新冠病毒還在中國蔓延。對當時的輿論環境,梁貴柏最大的感受是:“在自媒體時代,我們迫切需要大量負責任的、不

        誤導的科學普及信息?!彼袊@,現在網絡和微信圈子里不實的、不準確的和誤導的信息實在太多了。很多健康醫藥方面的信息,非專業

        人士是很難判斷真偽的,況且有不少尚在研究階段,遠沒有定論。

              第一財經:你說我們現在的疫苗研發技術比以往任何時候都先進很多,因而你對新冠疫苗短時間內被研制出來抱樂觀態度。具體是哪

        一項技術能縮短疫苗研制時間?

              梁貴柏:首先我要聲明,疫苗研發不是我的專業,具體技術細節我并不是很了解。我認為,現在研發疫苗的進展主要是在遺傳工程方

        面,也就是核酸技術。只要知道了病毒的表面抗原蛋白,合成它的基因,就可以用遺傳工程的方法把它在體內表達出來。這種技術現在已

        經相當成熟。所以從理論上講,讓人體對病毒表面的某一個蛋白產生抗體應該是做得到的。但是這些抗體能不能殺死病毒,并有可持續的

        預防作用,都還沒有經過實踐的檢驗。這次新冠疫苗的研發就是對這些新技術的實戰考驗。

              第一財經:人類歷史上的幾種重要疫苗,它們被研發出來的背景以及過程,是否有相似之處?

              梁貴柏:我寫新藥的故事,每一種新藥都有屬于它自己故事,但是在底層又有相通的邏輯,以及相似的認知過程,疫苗研發也是一樣

        的。我的兩本書里寫過三個疫苗的故事——乙肝疫苗、HPV疫苗和流感疫苗。從研發的角度看,它們有大致相同的流程和步驟,需要經過

        相同的安評和臨床試驗,這些都是繞不過去的“坎”,但是它們各自有不同的技術難關,無法依樣畫葫蘆,簡單復制,它們帶來的健康和

        社會效應也不盡相同。

              第一財經:如果要取個平均數的話,研發一款疫苗需要的時間是多久?

              梁貴柏:這個很難平均,而且平均也沒什么意義?;仡櫄v史,從發現病毒到疫苗上市的時間都在10年以上,但這并不等于是研發的時

        間。藥企研發疫苗必須有足夠立項依據,而不是發現一個新病毒立刻上馬。比如埃博拉病毒,發現很多年了,但是我以前沒有聽說哪家公

        司研發埃博拉病毒疫苗,當時既沒市場也沒有緊迫的健康威脅。近年來被重視了,盡管市場還是很小,但是健康威脅足夠大,需要戰略性

        的投資,所以疫苗項目就上馬了,并很快取得了成功。前面我說了,我們現在的疫苗研發技術比以往任何一個時期都先進很多,能不能真

        的體現出來呢?考驗的時候到了,我持謹慎樂觀的態度。

              第一財經:你提到市場和緊迫的健康威脅是一家公司研制疫苗要考慮的因素?,F在,中國已經基本控制了新冠病毒的流行。作為一名

        在醫藥公司工作的研發人員,你認為,現在研制疫苗是否還有必要?

              梁貴柏:從流行病學的角度,人類需要一個安全有效的新冠疫苗,這沒有疑問。從經濟學的角度,如果新冠疫情在全球出現反復,造

        成的經濟損失肯定會超過研發疫苗的投入。這是全球的視角。站在中國的視角,也許緊迫性不再像先前那么高,但是為了確保疫情不出現

        反復,疫苗還是很有必要的。

              第一財經:2017~2018年美國流感大流行,但至今沒有疫苗問世。新冠疫苗的研發與兩年前的美國流感病毒疫苗研發面臨怎樣不同

        的條件?

              梁貴柏:據美國疾控中心估計,那個冬季美國大約有8萬人死于流感,是一個非常嚴重的流感季。因為流感病毒的特殊性,流感疫苗

        與我們頭腦中傳統的疫苗,比如小兒麻痹癥疫苗,有很大的區別,有效率不那么高?,F在季節過了,同樣的流感病毒短期內再次出現的機

        率不大,所以不會有很多后續的投入去研發更有針對性的疫苗。

              目前美國新冠肺炎的死亡統計略超10萬,疫情仍在蔓延,也很有可能會在發展中國家持續擴散。為了保證全球經濟盡快恢復正常,發

        達國家就必須做這件事,各個研發機構也可以拿到大量的資助,自然會有很多人去做。但研發疫苗畢竟不是做產品,而是做科研,是沒法

        保證成功的。

        本文轉載自

        《新藥的故事 2》

        梁貴柏 著

        譯林出版社 2020年5月版




        氯丙嗪:精神病治療的第一道曙光

              在你眼里,是不是每年的諾貝爾生理學或醫學獎,都代表了醫學的偉大進步呢?那你知道有一年的諾獎發錯了嗎?直到今天,這個獎項

        都被看成是諾獎歷史上最大的恥辱。這就是1949年的諾貝爾獎。頒給了一位醫生,他發明了用切除病人的前腦葉來治療精神病的方法。

              前腦葉就是大腦的額葉,額葉負責我們復雜的認知行為。比如記憶、思考、決策、表達等等。用手術破壞額葉,精神病病人的狂躁和幻

        覺自然也就消失了,病人也就不鬧了。但是,一個沒有情感、沒有判斷、沒有思維、只有呼吸的人,還能算一個真正的人嗎?

              有人這么描述這個手術:我的女兒做了手術,完全變成了另一個人,她的身體還在,但她的靈魂卻永遠消失了。電影《飛越瘋人院》的

        男主角,就是被強迫做了這種手術。從此,一個活躍的勇士變成了一具行尸走肉。

              那么這種血腥殘酷的手術怎么能獲獎呢?評獎的人當然都不傻。這個手術之所以在當時被錯誤地頒了獎,是因為在它以前,醫學對于精

        神疾病的研究進展幾乎是0。任何一點有可能的希望都讓大家振奮,即使是一種今天看起來慘無人道的外科手術。

              精神?。鹤詈蟮暮诎抵?/span>

              廣義的精神病包括精神分裂癥、抑郁癥、情感障礙等很多種,狹義的精神病專指精神分裂癥。這類病人可能出現幻覺、妄想、行為和情

        感異常。這節課提到的精神病,指的就是狹義的精神病,也就是精神分裂癥。

              根據推測,歷史上很多名人都有過精神障礙。比如梵高、莫泊桑、果戈理,以及1994年諾貝爾經濟學獎得主納什。在以前,人們對于

        精神病充滿了無知,對病人蔑視、反感、厭惡,甚至殘害。遠古時代,人們以為精神病是鬼進入了人體。所以,就給這些病人腦袋上打洞,

        以為這樣可以讓“惡魔出逃”。

              到了20世紀30年代,有的醫生給精神病的病人注射胰島素,讓他們低血糖、昏迷,用這樣的辦法來治療病人的躁狂、幻想。再后來的

        治療辦法,就是咱們剛才說的,能讓病人變成行尸走肉的外科手術。別看這種手術殘忍,這在當時可是有錢人才能做的手術。沒錢的人就

        只能被關在瘋人院,給他們戴上手銬腳鐐,或者捆起來。最“人道”的方法,是把病人關在陰暗、狹小、骯臟的地下室里,讓他自生自滅。

        這就是當時精神病病人真實的生存狀況。

              人們只看到了病人攻擊、逃避、躁狂、抑郁、自殘,甚至自殺的外在行為,但是他們的內心卻是錯亂、顛倒、虛幻和恐怖的黑白世界,

        沒人能了解。直到一個藥的出現,精神病病人的生存狀況才發生了改變。這就是氯丙嗪。

              氯丙嗪:意外所得的治療革命

              這個藥你可能很陌生,聽起來好像沒有青霉素、疫苗、DNA這些發明如雷貫耳。但是,《英國醫學雜志》(The BMJ)卻把這個藥評

        為1840年以來,醫學領域的15個重大進展之一。在我看來,氯丙嗪的發明可以和青霉素相媲美。因為,它打開了精神病病人身體和心靈的

        雙重枷鎖,讓醫學的光芒照亮他們的世界。氯丙嗪是醫學發展重要的里程碑之一。

              下面我們看看它是怎么誕生的。戰爭的時候很多傷員會失血,甚至休克。1949年,法國的一位軍醫亨利·拉伯里特(Henri Laborit)一

        直都想找一種抗休克的好藥。他找到了一種藥,但是這個藥抗休克的效果并不好。

              受了重傷的人會焦躁不安,拉伯里特給他們用了藥以后,發現這些人居然都安靜下來了。他想,這個藥是不是可以改變人的精神狀態呢?

        拉伯里特立刻把這個發現發表了出來。放到今天,這樣的文章可能直接就被編輯扔了。因為他只寫了觀察到的現象,全文連靠譜的數據都沒

        有。但是在當時,還真的有制藥公司相信了。這個公司加緊研發,很快就在拉伯里特用的藥基礎上,改良出一種新藥。毒性更小,作用更強,

        這就是氯丙嗪。

              1952年,醫生把這個藥用在一個躁狂癥的病人身上,這個病人的癥狀很快就消失了。吃了一段時間后,他的行為甚至接近正常人了。又

        過了1年,氯丙嗪在法國上市。1954年,氯丙嗪在美國上市。10年后,全世界有大約5000萬的精神病病人用上了氯丙嗪治療。

              大量病人的癥狀得到了緩解,其中很多病人甚至可以恢復社會功能,自力更生。得了精神病的人不一定非得住院,很多人在家吃藥就能

        控制癥狀。這在全世界,掀起了一場精神病病人的“非住院化運動”。就拿美國來說。1955年住院的精神病病人是55.9萬人,10年后降低到

        了45.2萬人。住院人數減少了近20%,有的精神病醫院甚至由于缺少病人而關門了。

              精神病藥物的治療革命

              在氯丙嗪出現前,人們認為瘋了就是瘋了,就是廢人了。有了氯丙嗪,近75%的急性患者可以重新融入社會,參加工作,正常生活。慢

        性患者也有相當一部分的病情得到了控制。氯丙嗪開啟了藥物治療精神疾病,讓病人恢復社會功能的新時代。

              1989年氯氮平問世,1993年利培酮問世。這兩個藥代表著抗精神病藥物進入第二代。到了2002年,人類又開發出第三代抗精神病用藥

        阿立哌唑。在我看來,氯丙嗪帶來的進步和意義,已經不僅是個藥,不僅是一種治療精神病的物質載體了。它給醫學帶來了三個進步:

              第一個進步是,氯丙嗪的出現,趕走了所有不科學的解釋。

              很久以前,人們把精神病的病人看成是魔鬼附體。到了公元前400-500年間,希波克拉底把病人從神鬼的桎梏中解救出來。希波克拉底

        認為這些病人身體里沒有鬼,是人自身出了問題。再后來,人們把精神病歸因于道德,這又給這種病打上了一個“羞恥”的烙印。笛卡爾的

        二元論則認為,精神是獨立于物質存在的。

              這些誤解都源自于人們不了解精神病的發病機制。很多病,醫學可以通過客觀的檢查找到明確證據。比如,冠心病可以做心電圖,做造

        影,做冠脈CT,那么精神病病人的幻覺拿什么來精確檢測呢?咱們只知道是大腦出了問題,但是病人外表看不出任何異常,即便去世后尸

        體解剖也找不到異常部位。所以,關于精神疾病就充斥著各種不科學的解釋。

              直到抗精神病藥物的出現,病人只要吃上藥,很多癥狀就可以得到緩解。所有疾病一定有物質基礎,找不到不代表沒有。這一理論再次

        得到夯實。所有不科學的解釋不攻自破。不需多說,也不需要辯論,事實勝于一切雄辯。

              第二個進步是,氯丙嗪的出現,拓展了醫學的治療思路。

              有些病,咱們只要了解確切的機制,了解病因和疾病的因果關系,就可以治療。比如,有些肺炎可能是因為某種細菌感染導致的。那么

        找到了細菌,就可以用青霉素治。青霉素干擾細菌細胞壁的合成,讓細菌死亡,然后依靠人體免疫細胞自我修復,治愈疾病。

              但是到目前為止,更多的病找不到確切的因果關系和發病機制,這些病怎么治呢?比如高血壓、糖尿病,比如咱們今天講到的精神病。

        難道必須等到搞清楚因果關系的源頭,才能開始治病嗎?

              1972年,也就是氯丙嗪上市19年的時候,醫生發現氯丙嗪的作用和大腦內的多巴胺受體相關。氯丙嗪阻斷多巴胺受體,對大腦內的神

        經遞質進行干預,就可以減輕精神錯亂。也就是說,我們可能短期內沒辦法精確了解因果,但只要能找到發病的某個因果鏈條,阻斷鏈條,

        同樣可以治病。從干預因果,到干預因果鏈條,這是醫學治療思路的拓展。

              1957年,人類研發出第一個抗抑郁藥?!?014年全球精神疾病藥物研發報告》稱,目前全球生物制藥公司在研的精神疾病藥物共有

        119種。其中,精神分裂癥藥物36個、抑郁癥藥物29個、注意力缺陷障礙和多動癥藥物15個、抗焦慮藥物15個、自閉癥藥物6個。這些藥

        的原理,都是作用于發病中的某個因果鏈條,或者某種遞質。

              2019年3月,美國FDA審批通過新型抗抑郁藥右旋氯胺酮,它的作用原理還是針對某個因果鏈條,作用于某種遞質。也就是說,雖然迄

        今為止,很多病的確切發病機制我們還沒辦法徹底搞清楚。但是為了讓病人的病能治,為了讓病人好好地活著,那么只要了解了其中的某個

        關鍵環節,同樣可以起到很好的療效。這何嘗不是一種偉大的進步呢?

              第三個進步是,氯丙嗪的出現,讓醫學的人道主義照亮最后一片黑暗之地。

              在氯丙嗪之前,醫學幾乎在各個領域都有了長足的進步。但是,精神疾病依然是荒蕪一片。想象一下,在這個醫學沒有取得突破的領域

        ,那些被關進瘋人院,或者走失在人間的精神病患者,他們被看成賤民、惡魔,過著悲慘的生活。

              醫學的光輝從來沒有照亮到這片龐大的、黑暗的區域。很多人對于這類病人充滿了蔑視,有些人甚至去惡意攻擊他們。也許,我們在街

        上偶爾遇到走失的嚴重精神障礙的病人,他們滿身污穢,在街邊翻垃圾找東西吃。會不會有人告訴自己的孩子,這是瘋子,離他遠點呢?

        可是,他們是病人,他們沒有道德問題。也許有一天,我們周圍可能就有至親的朋友或者親人會發病。

              氯丙嗪,第一次讓醫學的曙光幾乎照亮了疾病黑暗世界的每一個角落。從此,很多精神病的病人可以像正常人一樣活著。醫學,讓人文

        更人文。

               劃重點

              1. 精神和肉體不是兩個完全獨立存在的東西。

               2. 從控制因果,到阻斷因果鏈條,這是醫學對疾病認知的進步。

               3. 氯丙嗪是科學的人道主義。

              思考題

              精神病是一種疾病,并不是過去大家以為的鬼上身。你身邊是否曾遇有過精神病患者?

              我有一個同事犯過精神病。那年我們19歲,參加工作不到一年,這個女同事喜歡上了一個兵哥哥,他們是筆友。在用筆戀愛的過程中,

        不知道什么原因致使她忽然患病了,好像是雙方起了爭執,家里人趕緊把她送進了成都的第四人民醫院——精神病院。那是80年代末期,

        大家對這種病沒有一個認知,覺得很可怕。她家里也沒有這個病史。在醫院呆了1個月,并且把這個男生從部隊找來,物理治療和心理治療

        雙管齊下,一個月后她就好了,然后來工廠上班,自己挺不好意思的,但我們大部份同事倒沒有看不起她,還和以前一樣的對待她,慢慢也

        就恢復正常了。最后這個男的轉業了,還和他結婚了。他們結婚生了孩子,一切切就正常了。

              精神疾病值得我們高度警惕,根據衛生部數據:中國精神疾病的總發病率約為17%,差不多每8個人當中,就有一個精神疾病患者。這

        么高發而且可能帶來嚴重后果的疾病,卻沒有得到應有的重視。 精神疾病并不是我們通常所說的想不開,所以也不是喝頓大酒,出去散散

        心就能解決的。精神疾病不但需要服藥,就像薄醫生介紹的這些,而且嚴重的要住院,通過各種當時綜合治療。 如果你長期失眠,味覺減

        退,對干什么都提不起興趣,最好趕緊去醫院的心身科看看,少千萬不要自己扛著。目前醫院在這方面的治療已經十分完善,不少人堅持

        治療癥狀會有明顯改觀,并且在一段時間后完全治愈。


        本文轉載自:簡書  作者:滿塘荷葉一枝蓮










        【研發小故事】百浪多息:從染料到藥品的進化之路

        本文轉載自春秋君 藥春秋 2022-01-02 22:13

        百浪多息   Prontosil

              百浪多息(英語:Prontosil)是世界上第一種商品化的合成抗菌藥(Synthetic Antibacterial Agent)和磺胺類抗菌藥

        (Sulfonamide antibacterial),它的發現和開發開啟了合成藥物化學發展的新時代。

             可能百浪多息在非醫學領域外不是很著名,很多人聽到這名字的反應是:這名字很文藝,但它是藥,而且還是種紅色染料,不,應該

        說它原本是染料,后來被搗鼓成了藥,百浪多息作為人類合成的第一種商業化抗菌藥,在抗細菌疾病史上意義非凡。

             百浪多息的發現過程漫長且曲折,下面春秋君給大家講一下百浪多息是怎樣從染料變成救命神藥的。

             20世紀的時候,醫生們對于細菌感染性疾病無計可施,很多時候都是眼睜睜看著感染導致的并發癥帶走病人的生命。

             但是,人類之所以能一直發展,是總有人能挺身而出,解決難題,他們想法超前,推動歷史前進。

             保羅·埃爾利希便有這么一個想法:研究出一種只攻擊病原體而對人體沒有危害的藥物。

             他先是發明了結核菌的抗酸染色。有一次,在染色過程中,一個驚世駭俗的想法又從他腦中蹦出,有沒有可能存在一種物質,“賴

        上”(附著)特定的病原體,“吸干”它們的“血”(殺它)。

             后來,他研究出了編號“606”(砷凡納明)的藥物,可以有效治療梅毒,但只能用來治療梅毒,而那個心中的藥,他窮極一生也沒找

        到。

             歷史總是由很多人推動的,如果一個人沒法推動,也總有后繼者,這就是人類歷史不斷發展的原因。

             于是格哈德·多馬克就出現了。

             多馬克在一戰的時候是一名醫療兵,志在當醫生,但因為見到太多傷口感染去世的人,深感無能為力的他轉向藥物科研的領域,而科

        研資金短缺讓他連養家糊口都成問題。

             在他山窮水盡的時候,轉機來了,傳說中的伯樂找到了他,也就是拜耳公司的海因里?!ず者B。

             海因里希.赫連是苯巴比妥的發現人之一

             苯巴比妥是一種巴比妥類的鎮靜劑及安眠藥

             拜耳公司當時已經研發出了一些抗寄生蟲藥,如日耳曼寧和撲瘧奎寧這兩種抗錐蟲和瘧疾的藥物,但是面對細菌依然束手無策。

             赫連同意多馬克文章中的觀點:直接殺菌的物質會傷害到人體本身,應該尋找一種讓細菌變弱的物質(后來的抑菌劑),再讓人體免疫系

        統清除它們。

             經過努力,多馬克成功建立了鏈球菌感染動物模型。

             但是他的團隊試驗了上千種化合物,都失敗了。

             就在無奈之際,前人埃爾利希"站"了出來,他當年發現紅色的偶氮染料對錐蟲有效,而多馬克想,對抗鏈球菌或許也有效?

             如果說成功是99%的汗水加上1%的幸運,多馬克還欠缺那1%的幸運。

             就在團隊出現分歧的時候,幸運之神說:“差不多了”。

             在赫連的提議下,他們將偶氮染料和磺胺基團連在一起,發現這種化合物對感染鏈球菌的小白鼠有治療效果,但是還沒用于人體試

        驗。

             這時,多馬克的女兒意外感染了鏈球菌,即使是最頂尖的醫生也沒有辦法。多馬克別無他選,將還沒應用于人體的百浪多息注射進女

        兒的體內。

             幸運之神微微一笑,多馬克賭對了,女兒的病情漸漸好轉。

             后來,多馬克在1935年發表他的研究結果。

             至此,百浪多息有了除染料外的另外一個身份—藥物,也是第一個抗菌藥物。

             百浪多息用于人體后,身體會變成紅色

             多馬克的發現拯救了千萬人,憑此獲得了諾貝爾醫學和生物學獎。

             盡管后來的研究證明真正起作用的是磺胺,藥物的機理清楚后,磺胺藥品也逐漸取代百浪多息。但是沒有百浪多息,磺胺藥品也不知

        道什么時候才能被發現,百浪多息拯救了無數人的生命,使得人類在病菌面前終于有了還手之力,這是不可磨滅的。

             正如它的名字,歷經“百浪”(波折)才被研究出來

             出來一陣子便要“休息”(被廉價的磺胺藥品取代)

             如今,人類已經擁有各種抗菌藥和抗生素

             抗菌、滅菌已經是輕而易舉的事

             百浪多息絕對功不可沒

             ▲編輯:Ryan

        -The End-

        部分內容來源參考:

        《抗菌藥物前世今生第一回·百浪多息丨華山感染》

        Science History Institute: Gerhard Domagk

        奎寧:改變世界的藥物

              奎寧的故事開始于南美洲有記載的歷史之前。傳說,一個發燒的印第安人,非常的口渴,他發現了一灘死水,并喝了其中的水,他發現

        里面的水很苦,并擔心自己可能會被水池周圍的奎納-奎納樹給毒死了。然而,他的發燒很快就消失了。他與其他村民分享了這個意外發現。

        幾個世紀以來,南美印第安人一直使用金雞納樹皮治療發燒。

              金雞納引入歐洲與西班牙殖民者有關。當時,西班牙Chinchon伯爵夫人,她在秘魯期間感染了疾病,發著高燒,但是被一種樹皮的灰燼

        治愈。 1638年,她帶著樹皮返回西班牙,將金雞納引入了歐洲,1742 年,植物學家卡爾·林奈 (Carl Linnaeus) 稱這棵樹為“金雞納”

        (Cinchona)以紀念她。然而,1941年左右,醫學歷史學家亞歷克·哈吉斯 (Alec Haggis) 拆穿了Chinchon伯爵夫人如何將其帶到歐洲的流

        行故事。

              1570年代,居住在利馬(今秘魯)的耶穌會士藥劑師Agostino Salumbrino (1564–1642),發現克丘亞人使用金雞納治療顫抖。雖然它

        在治療瘧疾(和瘧疾引起的顫抖)方面的效果與其在控制嚴寒引起的顫抖方面的效果無關,但它是一種成功的抗瘧疾藥物。此外,Nicolás

        Monardes (1571) 和Juan Fragoso (1572) 都記載了利用金雞納樹皮生產治療腹瀉的飲料。Salumbrino將少量金雞納樣品送到羅馬進行測

        試,作為治療瘧疾的方法。在接下來的幾年里,金雞納樹皮,被稱為耶穌會的樹皮或秘魯樹皮,成為從秘魯運往歐洲的最有價值的商品之一。

        當查理二世國王在17世紀末用奎寧治愈瘧疾時,它在倫敦流行起來。

              1737年,查爾斯·瑪麗·德·拉康達明 (Charles Marie de La Condamine) 發現了治療瘧疾最有效的奎寧形式。1820 年,法國研究人員

        Pierre Joseph Pelletier和 Joseph Bienaimé Caventou首先從金雞納(可能是金雞納)屬的樹皮中分離出奎寧,并隨后命名了該物質。該

        名稱源自金雞納樹皮、quina或quina-quina的原始克丘亞語(印加語)詞,意思是“樹皮的樹皮”或“圣樹皮”。在 1820 年之前,將樹

        皮曬干,磨成細粉,然后混合成液體(通常是酒)以供飲用。1850年左右開始大規模使用奎寧作為瘧疾預防劑。1853年,Paul Briquet 發

        表了關于“奎寧”的文獻簡史和討論。

              奎寧在歐洲人對非洲的殖民化過程中發揮了重要作用。據說可用于治療的奎寧是非洲不再被稱為“白人墳墓”的主要原因。一位歷史學

        家說:“正是奎寧的功效為殖民者提供了涌入黃金海岸、尼日利亞和西非其他地區的新機會”。直到第二次世界大戰之后,奎寧仍然是首選

        的抗瘧藥。從那時起,其他副作用較少的藥物,如氯喹,已在很大程度上取代了它。

              奎寧的合成

              20世紀初,結構測定還處于起步階段,人們認為對簡單降解產物結構的最終證明需要明確合成具有可疑結構的化合物。在少數情況下,

        這可以通過合成天然產物本身來完成,然后與天然產物的真實樣品進行比較。因此,具有補充分析的合成通常是一種功利需要的問題,而

        不是本世紀下半葉許多偉大的合成化學家的工作所揭示的創造性、優雅的藝術形式。20世紀初,許多研究小組在奎寧的合成或至少重建方

        面取得了進展,Paul Rabe的研究小組發表了可能是該領域最重要的成果。1908年,Rabe將辛可尼酮還原為辛可寧,從而實現了一個新的

        重要突破,而在1909年,他報道了通過乙醇鈉和亞硝酸烷基酯的作用裂解金雞納酮,從而產生喹啉-4-羧酸和部醌衍生物。1911年,他通

        過用次溴酸處理前者,然后用乙醇鈉將所得N-溴衍生物環化脫溴化氫,成功地將辛可毒素轉化為辛可尼酮。然而,在第二次世界大戰期間

        的戰時壓力下,對其合成生產進行了研究。1918年, Rabe 和 Kindler發表了從喹諾酮中重建奎寧和奎尼丁的合成路線。這是Perkin在50

        年前合成奎寧失敗后的重大轉折點。盡管可用資源不足,但Kaufmann和Rabe的研究小組肯定非常接近完成奎寧的合成。

              伍德沃德(R.B. Woodward)從1940年開始擔任蘭德公司的顧問,1942年,當蘭德需要奎寧替代品時,伍德沃德很快解決了他的問題。

        這個協會卓有成效,因為蘭德還同意資助伍德沃德自己的奎寧合成項目,這是幾年前他還是學生時就構思出來的。伍德沃德在他那個時代的

        成就是驚人的;它們壯觀的性質不僅源于所選合成目標的相關性,還源于他解決合成問題的獨創性、他為復雜挑戰提供的優雅解決方案,以

        及應用這些解決方案所涉及的方法的簡單性。

              1944年,美國化學家R.B. Woodward和W.E. Doering完成了奎寧合成的前期工作。此后,已經實現了幾種更有效的奎寧全合成方法,

        但它們都無法在經濟方面與從天然來源分離生物堿相競爭。金雞納樹仍然是奎寧唯一經濟實用的來源。

              除了化學合成,奎寧生物合成路線也已見報道??鼘幧锖铣傻牡谝徊街?,胡豆苷合酶(Strictosidine synthase)催化色胺和Secologanin

        之間發生立體選擇性Pictet-Spengler反應,生成胡豆苷。胡豆苷的進一步修飾產生醛。經水解、脫羧從環烯醚萜部分去除一個碳并產生Corynantheal。

        然后色胺側鏈在氮附近被切割,然后該氮與醛基鍵合以產生辛可胺(cinchonaminal)。吲哚雜環開環生成新的氨基和羰基官能團。然后氨

        基與色胺側鏈裂解中產生的醛結合,形成新的喹啉雜環,得到辛可尼酮。最后一步,羥基化和甲基化得到奎寧。


              參考文獻

              1. Achan, Jane, et al. "Quinine, an old anti-malarial drug in a modern world: role in the treatment of malaria." Malaria journal 10.1 (2011): 1-12.

              2. Kaufman, Teodoro S., and Edmundo A. Rúveda. "The quest for quinine: those who won the battles and those who won the war." Angewandte Chemie International Edition 44, no. 6 (2005): 854-885.

              3. https://link.zhihu.com/?target=https%3A//en.wikipedia.org/wiki/Quinine



        Cell子刊:砒霜治癌的前世今生:吃最毒的藥,治最難的病,「砒霜」抗癌再獲新突破

              砒霜,是一種閃耀在世界歷史與文學作品中的物質,一直被認為是毒藥的代名詞。在古代,它廉價易得,急性中毒后又沒法搶救,因

        而被廣泛使用,可以說是跨越了階層、地域與時空的 「經典毒藥」。

              從《水滸傳》中的武大郎,到拿破侖與他的老對手英國國王喬治三世,再到清末的光緒帝。他們的死亡,與砒霜都脫不了關系。

              作為一種毒藥,砒霜也是各個國家的傳統醫學中的重要組成部分。在青霉素出現之前,治療梅毒的一線藥物就是砒霜,瘋王喬治三世

        砒霜中毒的原因,也是因為他患有的精神問題需要砒霜來治療。

              我國文化中自古以來就有「以毒攻毒」的理念,對「砒霜」的藥用價值也早有研究。但真正將砒霜入藥帶入現代醫學的,還要從幾個

        中國學者說起。

        砒霜抗癌第一戰

              1971 年,在哈爾濱醫科大學附屬第一醫院工作的張亭棟從同事韓太云得知到一個治療淋巴結核的老方,老方中含有用含砷、汞和蟾

        毒等多種劇毒物質。這個方子在民間也被用來治療癌癥。

              張亭棟也發現這個藥方中的砒霜,也就是三氧化二砷(以下簡稱 ATO),是該方中唯一有效的治療性分子,汞和蟾毒反而會導致嚴重

        的副作用。 

              1973 年,張亭棟與韓太云在當地的《黑龍江醫藥》發表了一篇題為《「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察》的論文 [1]。

              在該論文中,張亭棟與合作者們首次用現代醫學的檢驗方法評估了由 ATO 與汞組成的「癌靈注射液」(癌靈 1 號)對白血病的治療

        作用。這篇一開始沒引起太多人注意的論文,卻為血癌治療領域打開了一扇全新的大門。

              隨后的幾年中,張亭棟先后發表了數篇臨床研究論文,并將白血病的范圍進一步細分到了急性白血病,并報道了使用癌靈 1 號能夠實

        現完全緩解。

               在 1979 年一篇發表在《黑龍江醫藥》題為《癌靈一號注射液與辯證論治治療急性粒細胞型白血病》的研究中 [2],張亭棟與合作者

              對 55 名急性粒細胞白血病患者的治療效果及性能進行了分析,發現癌靈 1 號的總緩解率為 70%,甚至有 12 例達到完全緩解。這是

        非常驚人的療效。 

              隨后的十余年中,張亭棟將砷劑的適應癥擴展到了急性非淋巴細胞性白血病,并最終發現,砷劑對急性早幼粒白血?。ˋPL)的療效

        極佳,完全緩解率過半。1992 年發表在《中國中西醫結合雜志》的題為《癌靈 Ⅰ 號結合中醫辨證治療急性早幼粒細胞白血病 32 例》的

        論文 [3],就報道了相關臨床實驗的結果。該結論后續也得到其他研究的證實。

              但遺憾的是,由于所有論文都是發表在中文期刊上,張亭棟的研究并未引起全球醫學界的關注。與之形成鮮明對比的,是幾乎在同一

        時間被國際醫學界發現的全反型維甲酸(ATRA)。ATRA 在上海第二醫學院王振義團隊的研究中,被發現擁有治療 APL 的優秀療效,因

        為相關論文發表在英文期刊上,也得到國際學術界的廣泛好評。

              直到 1996 年,ATO 走出國門的事情才出現轉機。

        走出國門

              1994 年前后,剛剛回國不久的陳竺、陳賽娟教授夫婦注意到了張亭棟的研究,并發現其蘊含的巨大潛力。他們認為這樣的優秀的藥

        物值得讓全世界知道。兩人遂開始合作,對 ATO 治療 APL 進行了基礎機制研究。 

              1996 年,二人合作在國際血液病頂級期刊 Blood 發表了題為: In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of 

        arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with 

        downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins 的研究 [4],報道了砷劑治療 APL 的分子機

        制。

              該研究不僅開啟了人類對 ATO 抗癌機制的探索,還終于讓這一國產發現走向了世界。

              該研究的發表,迅速在國際血液病領域引發了巨大的轟動。Blood 論文發表的一天后,Science 上就刊登一篇題為 Ancient Remedy 

        Performs New Tricks [5] 的專題報道,將這份中國傳統醫學的「饋贈」推到 APL 治療的風口浪尖。

              1 年后,陳竺、陳賽娟夫婦與張亭棟攜手王振義,在 Blood 上同時發表了兩篇題為 Use of Arsenic Trioxide(As2O3)in the 

        Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells [6] 與 Use of 

        Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in 

        Relapsed Patients 的系列臨床研究 [7]。報道了 ATO 在 APL 與 APL 復發患者中的神奇療效。

              這些論文在醫學界引起了巨大的轟動,直接將砷劑帶向了 APL 療法研究的最前線。其分量之重,影響之大,從第二篇論文作者列表的

        三個中國工程院院士的名字中可見一斑。

              砷劑,不只是血癌 隨后的二十多年中,無論是國內 ATO 研究的「先行者」,還是世界上其他國家的「跟隨者」,都開始對 ATO 的

        抗血癌機制展開了研究。也開始注意到砷劑的應用,遠不止治療 APL 這么簡單。在張亭棟和他的合作者最早期的研究中,就發現「癌靈

        一號」不僅對血癌有奇效,還能夠治療諸如淋巴瘤和食管癌的其他癌癥。進入二十一世紀后,各國的學者也發現了一樣的現象。ATO 在

        部分肝癌和多發性骨髓瘤中表現出一定的療效。讓醫學者苦惱的是,ATO 在其他癌癥的療效飄忽不定,并不像它在 APL 中那樣能夠化腐

        朽為神奇。如何讓 ATO 更有效的幫助其他癌癥的患者,成為了砷劑研究者們下一個需要解決的問題。而精準醫療概念的興起,為砷劑研

        究者們指明了新的方向。

               2020 年 12 月 24 號,來自上海交通大學瑞金醫學的 盧敏 團隊在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發表了題為: Arsenic Trioxide Rescues 

        Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site  的研究論文 [8],報道了 ATO 是如何通過砷原子填補明星抑癌基因 p53 

        的空腔,以維持后者的穩定,并恢復 p53 抑癌功能的全新機制。這意味著 砷劑在治療結構突變型 p53 癌癥中具有巨大的潛力 。

              全世界一半的癌癥患者具有 p53 突變,其中帶有結構性突變的人群也不在少數。利用精準醫療,現代醫學能夠快速的識別出適合使用

        砷劑治療的人,并造福廣大的癌癥患者。該發現也使得砷劑的未來,比 APL 更加廣闊。 圖片來源:未來科學大獎 2016 年與 2018 年,

        砷劑先后獲得了歐盟與 FDA 的批準,成為 APL 治療的一線療法。在 2020 年,在 ATO 與 APL 研究中作出突出貢獻張亭棟與王振義共同

        獲得了未來科學大獎,表達了中國科學界對砷劑的肯定。我們也由衷的希望,這個來源于中國傳統醫學的藥物,能夠拯救更多患者的生

        命。

        參考文獻:[1] 韓太云等,「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察, 黑龍江醫藥,卷 3, 1973.[2] 張亭棟 和 榮福祥,癌靈一號注射

        液與辨證論治治療急性粒細胞型白血病, 黑龍江醫藥,卷 04, 1979.[3] 張亭棟等,癌靈 Ⅰ 號結合中醫辨證治療急性早幼粒細胞白血病 

        32 例, 中國中西醫結合雜志,卷 03, 1992.[4] GQ Chen,. et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic 

        trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of 

        Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins, Blood, p. 88 (3): 1052–1061., 1996.[5] J. Mervis, Ancient 

        Remedy Performs New Tricks, Science, 1996.[6] X.-G. S. W. T. S.-M. X. J. Z. X. C. Z.-G. H. J.-H. N. G.-Y. S. P.-M. J. M.-M. L. K.-L. H. 

        C. N. J. M. P. Z. T.-D. Z. P. P. T. N. K. K. W. M. Guo-Qiang Chen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute 

        Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells, Blood, 1997.[7] G.-Q. C. J.-H. N. X.-

        S. L. S.-M. X. Q.-Y. Q. J. Z. W. T. G.-L. S. K.-Q. Y. Y. C. L. Z. Z.-W. F. Y.-T. W. J. M. P. Z. T.-D. Z. S.-J. C. Z. C. Z.-Y. W. Zhi-Xiang 

        Shen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and 

        Pharmacokinetics in Relapsed Patients, Blood,1997.[8] Shuo Chen,. et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations 

        through a Cryptic Allosteric Site, Cancel Cell, 2020.

              本文轉載自生物世界




        號稱迷幻藥之王,能做成紙片的毒品-“LSD”是什么來頭?

              毒品的樣子相信很多人都見識過,有粉末、液體、固體、藥丸,以及煙草類,但是制作成紙片形狀的毒品,相信見過的人不多。然而最

        近幾年,我國禁毒部門卻在多地破獲多起販賣此類毒品的案件。

              標題里把這種被稱”郵票“的毒品稱之為“新型”,其實按時間來算的話,這種毒品可是老爺級,算不得”新型“,早就上世紀60年代

        ,美國社會就會非常流行。它就是號稱迷幻藥之王的LSD,一種具有強烈致幻作用的精神類藥物。

              01

              LSD問世于1938年,由瑞士桑多斯公司的化學家艾伯特·霍夫曼 (Albert Hofmann)從變質黑麥中產生的麥角酸提煉合成的一種化學

        物質,全名叫做“麥角酸二乙胺(Lysergic acid diethylamide)”。

              麥角酸這種物質可以讓人產生幻覺,在歐洲中世紀就有記載,有人吃了含有這種物質的變質黑麥面包就會變瘋,后人把這種病稱之

        為“圣安東尼之火病”。后來有人在麥角酸里發現有些成分作為藥物使用,而霍夫曼原本也是想從中的找出一種治療偏頭痛的新藥,卻陰差

        陽錯的合成了LSD。

              經過初步實驗,霍夫曼發現LSD沒有什么顯著的藥性,于是便被他扔到一邊,一放就是5年。1943年4月的一天,霍夫曼在實驗時,不

        小心把丟在一旁的LSD粉末誤吸入體內,幾分鐘他就感覺到自己陷入一種異常狀態。

              眼前出現一連串活動的圖像,具有萬花筒般的鮮艷色彩;那些在日常生活中一些普通的物品突然變得生動起來,桌椅板凳都似乎有了生

        命;聽到的每一個聲音都像是投在平靜水面上的一顆石子,讓眼前這些奇妙的色彩產生一圈圈漣漪……

              幾個小時后,恢復正常的霍夫曼意識這種令人愉悅的幻覺是由LSD造成的,便打算正式試用一次,3天后他口服了大概250微克左右(1微

        克相當于百萬分之克),原本以為這么少的劑量沒多大問題,能產生更令人愉悅的效果,然而這次他卻被嚇到了。

              在與助手騎自行車回家的路上藥效發作,霍夫曼感覺天旋地轉,周圍景物都變了形,自己仿佛是被一面面哈哈鏡全面包圍。他當時以為

        自己一直停留在原地,沒有動彈,但旁邊的助手事后告訴霍夫曼,當時他騎得飛快。

              回到家中,這種怪異的現象愈發厲害,霍夫曼仿佛看到自己的靈魂出竅了,懸浮在空中。而房間里所有物體都變成了怪物,猙獰又恐怖

        ,鄰居和助手在他眼里都不可思議的扭曲著。

              他感覺非常焦慮和恐懼,不知道自己能不能從這個怪異的世界回來,甚至擔心自己會發瘋。幸好第二天醒來他就恢復正常了,也沒留下

        什么副作用。

              但是他的這次自行車致幻之旅卻在后來變得十分有名,對多部科幻電影產生了積極影響(猜猜下圖像哪部電影里的劇照)。還有好幾首

        以“自行車”命名的歌曲,比如著名的“女王”樂隊就寫過一首。

              霍夫曼發明的LSD很快就被歐洲生物學界知曉,1947年,瑞士桑多斯公司將LSD命名為麥角酰二乙胺(Delysid),提供給歐洲各研究機構

        ,后被心理學家們用來研究人腦的病變過程以及用在心理治療中作為輔助藥物。這個時期,LSD的研究還僅限于學術界和少數心理診所的范

        圍,普通人并不知情。

              02

              1949年LSD流入美國,這種這種無色無嗅無味的神秘小分子物質,讓當時的中央情報局(CIA)頗感興趣,開始介入LSD研究。當然他

        們并不是用在醫學造福人類,而是將其制作成控制思維的化學武器。

              這不是CIA的第一次,早在二戰期間,其前身“戰略情報部”(OSS)在美軍上將威廉·多諾萬領導下,召集多位神經生理學領域的一流

        專家,策劃發明一種“審訊輔助藥”,讓犯人吃后吐露情報。

              剛開始,他們試驗了多種毒品,最后認定大麻有此功效,通過提純大麻中的有效成分制作而成,并稱為“誠實藥”。后經試驗發現,這

        種藥物能讓人有強烈的傾訴欲,但很難控制劑量,動不動就讓人歇菜(暈厥),實用性非常低。

              二戰結束后,“戰略情報部”(OSS)改名“中央情報局”(CIA),沒有停止研制控制思維的化學武器,反而加大力度,特別成立了

        一個相對獨立的部門,策劃一個代號“藍鳥”的計劃(很快這個計劃又更名為“洋薊”)。

              CIA把目光盯上可卡因和海洛因,這兩種毒品極易上癮,且停止服用便會有痛不欲生的戒斷反應。他們讓審訊對象先對這兩種毒品上癮

        ,然后突然停供,這個時候審訊對象就會渾身疼痛,生不如死,為了求得解脫,便會任人擺布。然而這種方法,很容易就造成審訊對象死亡

        ,實用性也不強。

              了解到LSD藥性強烈,微克級的劑量就能讓人產生極大的效果,順理成章的成為CIA又一研究的對象。通過試驗CIA發現LSD能讓人放松

        警惕,他們給一名美軍高級官員服用LSD,輕易的就從他嘴里套出一個頂級秘密。藥性過后,這位美軍高級官員,對自己的泄密行為完全沒

        有印象,這讓CIA大喜,以為自己找到了真正的審訊神藥。

              然而在進一步試驗中,CIA沮喪的發現,LSD很容易引發試驗對象產生妄想癥,招供的內容更多是“胡說八道”。這也很好理解,LSD

        藥性很強,很難控制安全劑量,服用者過多服用往往陷入嚴重的幻覺當中,分不清現實與虛幻,口中的話自然真少假多。

              按照慣例,CIA應該要放棄LSD尋找下一個研究對象,但CIA不甘心就此罷手,他們既然LSD能讓人暫時變成一個精神分裂癥患者,為什

        么不用在自己人身上,當作“抗審訊藥”用。

              比方說深入敵后的特工,一旦被抓,就擇機服下LSD,在審訊時,可以“胡說八道”,敵人拿精神分裂人員也沒辦法。實用性高不高不

        是很清楚,但CIA應該沒考慮過,特工被抓后如何躲過全身搜索。

              冷戰時期,CIA不再拘泥于把LSD只做審訊藥來使用,他們認為LSD既然能讓人發瘋,行為失控,為什么不利用這點,給敵對國家的領

        導人或是任何持不同政見的公眾人物下毒。CIA不僅額計劃,更有行動,當時下毒的名單都已經有了,其中就有當時的古巴領導人卡斯特羅

        和埃及總統納賽爾。

              隨后,CIA發現LSD對每個服用者產生的藥效表現大相徑庭,不同的場合、不同的心態都會有很大影響。他們希望在非試驗室下進行大

        規模的人體試驗,找出其中的規律。大規模的試驗,就需要大量的高純度LSD,但這難不到CIA。

              在后來的CIA解密文檔中,有人發現一張高官簽署的便條,內容是批準從瑞士桑多斯公司購買10千克的LSD,如此大的劑量,足以讓1

        億人發瘋一次。

              沒想到的是,瑞士桑多斯公司直接拒絕了,原因就是他們根本無力生產不出這大數量的LSD。后來才得知是CIA在歐洲的特工搞錯了單

        位,把微克看成公斤。

              沒辦法,CIA只得在本國找大制藥廠研究LSD的合成方法,當時美國大制藥之一的“伊萊利利”接受了這個任務,很快他們就向CIA保

        證,藥廠已經具備生產“噸級”LSD的能力。事實證明他們沒有扯蛋,“伊萊利利”在后來成了世界LSD的重要來源之一。

              然而直到冷戰結束,CIA也沒有從LSD身上得到自己滿意的結果,卻無形中促進了LSD在美國的傳播和流行。

              03

              20世紀60年代美國反文化潮流和嬉皮士運動興起,有人評價嬉皮士就是嬰兒潮時期出生的大學生+LSD。說明在當時LSD隨著嬉皮士運

        動在美國流行開來。巔峰時期,喬布斯、列儂都是LSD的超級粉絲。

              LSD能在嬉皮士流行,不得不提到兩個人,一個小說家,一個業余化學家。

              小說家叫肯·凱西,你可能不認識,但他寫的小說改編成電影,很多人看過。

              這本小說的靈感,來自于他在一家對外宣傳精神病研究中心,實際是CIA資助的致幻劑研究中心的工作經歷。在這里,肯·凱西接觸了

        LSD,并著了迷。他經常偷吃研究的LSD,以便讓自己在“迷幻”的狀態下觀察研究中心里的精神病人。一段時間后,肯·凱西對精神病有了

        一個全新的認識,腦海里有了一個關于精神病院的故事錐形。

              他的這本小說叫《飛越瘋人院》,出版后,他買了一棟獨立的房子,在四周掛了好多音箱,每天放著很響的搖滾樂,除了寫作,他最大

        的樂趣就是邀請人來這里開LSD派對。在這里,他結識了外號“舊金山名譽市長”的斯坦利,一個業余的化學家,卻對LSD卻對合成LSD有

        很深的造詣。

              早就1965年,他與同居女生就已經研究出合成LSD的方法,并制造出了大批高質量的LSD。早期瑞士桑多斯公司制作的LSD顏色發黃,

        斯坦利改進了提純工藝,制作出來的LSD純凈無色。斯坦利是一個LSD教的虔誠者,免費送的LSD比賣出去還多,其目的就是希望更多人享

        受到LSD。

              在斯坦利的推動下,普通人也很容易買到LSD,不再是大麻獨步天下??稀P西的派對,斯坦利免費提供LSD,這無疑讓很多年輕人趨之

        若鶩。不久一群群來自東部的衣著刻板的年輕人來到了舊金山,他們聽聞這里有免費的LSD,還有“免費”的女生,便蜂擁而至,當時的美

        國媒體稱他們為嬉皮士。

              到此,LSD與嬉皮士結合,成了相互的重要標志。

              04

              隨著LSD的流行,美國社會開始頻繁出現各種因為服用LSD而導致的意外事故、精神崩潰、犯罪和自殺的報告不斷增加。因此1966年,

        美國加州州長里根宣布LSD為非法藥物,禁止合法生產和銷售。

              LSD在在我國屬于一類精神管制藥物,由于合成難度高,之前國內并沒有LSD多少流通。但近幾年,從各地禁毒部門破壞的販毒案件來

        看,這種毒品開始在國內流行起來。

              LSD致幻效果特別強,其他毒品的劑量單位都是用毫克,而LSD則需要用微克單位,這也為是其被稱為迷幻藥之王的原因。

              LSD讓人上癮,跟生理上沒多大關系,更多的是一種心理依賴。服用者迷戀的是LSD帶來的迷幻世界,他們認為,在這種全新的“幻覺”

        世界中,閉著雙眼也能看到東西,甚至清醒的感覺到自我在慢慢解體,一片一片的“我”正在逐漸融入到整個大自然里去,與整個宇宙達到

        天人合一。

              但是英國心理醫生奧斯蒙德認為服用LSD后的表現完全取決于個人的心理,服用時的環境,周邊人物都有可能影響到LSD產生的效果。因

        此,并不是所有人產生的幻覺是溫和的,更多的是受到心理暗示,產生各種恐怖幻覺。

              另外由于長期服用,人的耐受性提高,服用的LSD劑量也不知覺的提升,很容易就造成過量,導致各種意外,人在迷幻狀態下跳樓自殺,

        甚至殘忍的殺人。這也是為什么在流行期間,美國的LSD愛好者發生多起意外事故、精神崩潰、犯罪和自殺事件。

              LSD常以口服方式攝入,10微克就可產生明顯欣快,50-200微克時便可出現幻覺。由于極易為人體吸收。吸食者服用LSD30到60分鐘

        后會出現心跳加速、血壓升高、瞳孔放大等反應,2到3個小時后產生幻視、幻聽、幻覺,對周圍的聲色、顏色、氣味及其他事物的敏感性

        畸形增大,對事物的判斷能力和對自己的控制力下降或消失。

              此時,在生理上常伴有眩暈、頭疼及惡心嘔吐等癥狀。當藥效消失、迷幻期結束后,吸毒者往往會感到嚴重的憂郁,由些人還會出現幻

        覺重現的現象。對這種現象的恐懼性反應有時會導致自殺行為。

              很長一段時間,LSD被稱為”瘋子藥“,因為一些服用者過量使用,精神崩潰或是受到永久損害,成為瘋子。

              LSD恐怖嗎?當然有它恐怖的一面,那為什么要發明,這里就借用發明者霍夫曼的一句話,錯用和濫用導致LSD成了我的問題孩子。

              最后一個問題:

              為什么LSD要制作成指甲蓋大小的紙片形狀?

              第一,為了方便運輸和躲避打擊,

              第二,方便使用者攜帶,以及服用。

              最初毒販將LSD溶劑滴在紙上,后來就直接把印好的小紙張浸泡在LSD溶液里,這樣分布就很均勻,小小的一片紙,含量就有30-50微克

              為了能吸引青年人,毒販們費盡腦筋把紙張設計各種各樣的紙制,有抽象藝術和動畫圖片、紋身花紋,這與郵票風格非常相似,因此吸

        毒群體統稱為郵票。

              目前LSD在國外已經是明日黃花,倒是我國近幾年抓獲了多起販賣郵票毒品的案件,販賣和使用多數是青少年群體,這也意味在LSD在國

        內的年輕人群體有泛濫的趨勢。

              這種毒品毒性極強,一般是搖頭丸的3倍。幾微克就足以讓人產生幻覺,使用后通常會心跳加速,血壓升高,并出現急性精神分裂和強烈

        的幻覺,造成極大的心理落差。

              另外,重慶同濟醫院戒毒康復中心專家提醒大家要警惕!下面這些都是新型毒品,大家一定要遠離,不要去嘗試!

              近年來,毒品種類不斷翻新,冰毒、搖頭丸、K粉等毒品已和海洛因一樣歸入“傳統毒品”,涉案毒品已經逐漸衍生出新的種類和形式,

        “紅冰”“阿拉伯茶”“浴鹽”……這些普通人聽起來陌生的名字逐漸成為毒品的新名頭。

              毒品之禍,甚于槍炮

              毒品是百惡之首,對人類有著巨大的危害,種類繁多的毒品以其貌似無害的外表吸引著人們,對吸毒本人及其家庭造成巨大的傷害,造

        成了極大的安全隱患,毒品是人類的公害,認清毒品危害,防毒、禁毒、拒毒任重而道遠,共同向毒品說“NO!”

              關愛生命遠離毒品

              不要讓你的夢想因它破碎

              一朝吸毒,十年戒毒,終生想毒,毒品會使人格變異,人性泯滅而誘發其他違法犯罪,還會對人體造成巨大的傷害。我們除了為禁毒獻

        一份綿薄之力外,要做的是遠離毒品愛護和調養自己的身心。

              比如尋一處“天然氧吧”,漫步于山林間,在這滿場的仙氣、天籟般的歌聲、丹山碧水間的靈秀之氣間,看仙境風光,在群山之中、歲

        月之巔放牧心靈,感受“神仙地,逍遙游”。

              重慶同濟醫院戒毒康復中心(宣)




        歷史|人類抗疫史之霍亂

              一、何為霍亂

              古裝電視劇里經常能聽到霍亂一詞,說到霍亂,相信大部分的人都不會感到陌生。漢朝張仲景《傷寒論》說:"病有霍亂者何?答曰:嘔吐

        而利,此名霍亂。"但古時候的霍亂并不是現在世界衛生組織所認定的國際檢疫傳染病?,F在我們所說的霍亂(cholera),是由霍亂弧菌引

        起、由不潔飲食引起的急性腹瀉傳染病,患者表現為腹瀉嘔吐,嚴重者會脫水休克甚至是死亡。不同于普通腹瀉,表現只是拉肚子,霍亂

        疫情流行迅速,流行期間發病率死亡率高,危害極大。人類在與霍亂對抗的歷史中曾經歷七次霍亂大流行,其中第七次霍亂流行中檢測出

        的埃爾托型霍亂弧菌,具有傳播性強的特點,但由于現代科學的進步死亡率相對于之前幾次霍亂流行偏低。

              人們是如何發現霍亂病菌的傳播的呢?19世紀初至20世紀末,霍亂4次出現于英國。1854年,約翰·斯諾(JohnSnow)首次發現霍亂在人

        體內繁殖并通過受污染的水傳播。[[1]] 1883年,德國細菌學家羅伯特·科赫在埃及成功地分離出霍亂弧菌,并以著名的“科赫法則”確定其

        為霍亂的真正病因。直到1884年,霍亂疫苗在西班牙霍亂流行區得到了使用,并在全球推廣。

              二、霍亂流行從未停歇

              據歷史記載,霍亂疫情在全球范圍內共有七次大流行,1817年在印度尼西亞流行并被發現。自1961年5月以來,不到4年的時間內就傳

        遍東南亞及西太平洋海域的大多數國家和地區。自1964年后深入亞洲內陸。1970年傳入非洲大陸和少數歐洲國家。1973年傳入北美洲和大

        洋洲。直到1991年霍亂襲擾拉丁美洲,這一年內,就有40萬人發病4000人死亡,僅秘魯經濟損失就達到7.7億美元。

              本病在世界范圍內已經持續流行59年。世界衛生組織統計2001年非洲霍亂患者占全球的94%。[[2]]據世界衛生組織統計,2014年全球

        共出現了14萬例霍亂病例,超過2000人因此而死亡。2020年2月15日,霍亂疫情仍在埃塞俄比亞境內肆虐?;魜y仍是全球,特別是發展中

        國家面臨的一個重大公共衛生問題?;魜y作為世界病,多發于貧困地區,那里衛生環境差,民眾飲食衛生無法得到保障,助長了霍亂病菌

        的滋生。即使是在發達國家,歷史上也受到了霍亂疫情的重擊。

              影響最大波及范圍最廣的第七次霍亂大流行至今還未停歇,人類雖然已經與霍亂抗爭了 200 多年,但霍亂未被徹底消滅,仍對人類健

        康具有威脅。世界衛生組織為此制定了終止霍亂的全球規劃圖,要求在國家層面實施新的全球霍亂控制戰略,到2030年,各國霍亂人數減

        少90%,至少20個國家可以在2030年之前消除該疾病的傳播,防治霍亂任重而道遠。

              霍亂大流行時間路徑表

              霍亂潛伏期短、傳播迅速,患者會出現急性腹瀉癥狀,嚴重者脫水休克甚至是死亡?;魜y桿菌存在于食物和水當中,極易進行傳播擴散

        ,霍亂分為三個時期,瀉吐期脫水期以及恢復期,早期癥狀就是瀉吐期的癥狀,這個階段患者會出現腹痛腹瀉并伴有發燒的明顯癥狀?;魜y

        疫情曾在亞洲、歐洲、非洲、美洲都有流行。俄國作曲家柴可夫斯基和其母親就是在第三次霍亂大流行中感染而去世的?;魜y流行使許多家

        庭失去至親,流離失所。世界衛生組織最新公布的一項研究表明,全球每年約有300萬人感染霍亂,其中10萬人因此死亡,這兩個數字要超

        出世衛組織成員每年向該組織匯報的數字10倍?;魜y,是所有人類需要共同對抗的敵人,針對防治霍亂,各國各地區出臺了許多措施。

              三、全球應對霍亂流行的措施及啟示

              現代科技與醫學的進步,公共衛生條件也較以前改善了許多,霍亂雖然沒被徹底消滅,卻也不同于以往。疫情流行時造成世界范圍內轟

        動極大,霍亂在歷史上進行的全球流行造成的人員傷亡之慘重,經濟損失之巨大是無法估量的?;魜y在各國多次爆發,疫情幾經反復。僅對

        于霍亂病毒的防治,各國各地區的衛生部門也出臺了相應措施來應對霍亂病毒的流行?;魜y的傳染性不可小覷,在日常生活中也要注意勤洗

        手,注意飲食清潔,吃熟食,不喝未消毒的水。我國在霍亂疾病的研究方面,做了深入的調查研究。目前我國對于霍亂防治的規則日趨完善

        ,在2015年也僅收到了15個霍亂病例的報告,無死亡病例。世界各地在在政府的統一領導和有關部門密切配合下,有計劃有步驟地開展有

        關改水、管糞以及垃圾、污物無害化處理和衛生工程建設,從根本上解決好人民大眾的飲用水衛生和環境衛生問題。在食品安全的監管上嚴

        格檢疫,從源頭防治霍亂。由于現有的霍亂疫苗只對部分人有效,并且由于疫苗有毒副作用,一些國家禁止使用?;魜y防治措施主要還是從

        改善飲水措施和建立良好的預警系統和完善的報告制度入手。

              《霍亂之亂》的作者池莉表示:“我曾經做了三年的流行病防治醫生。當我不得不離開衛生防疫專業的時候,我覺得我應該把自己的擔

        憂寫成一部小說:人類盡可以忽視流行病,但是流行病不會忽視人類。我們欺騙自己是需要付出代價的?!比祟惻c病毒的斗爭沒有停止,遇

        到疾病我們不應該去責怪病毒產生的源頭,面對病毒,我們都是受害者。究其所以,我們應該對抗的是病毒,而不是人類。

              習近平在統籌推進新冠肺炎疫情防控和經濟社會發展工作部署會議上的講話提到:擴大國際和地區合作。公共衛生安全是人類面臨的共

        同挑戰,需要各國攜手應對。要繼續同世衛組織保持良好溝通,同有關國家分享防疫經驗,加強抗病毒藥物及疫苗研發國際合作,向其他出

        現疫情擴散的國家和地區提供力所能及的援助,體現負責任大國擔當。

              中華民族歷史上經歷過很多磨難,但從來沒有被壓垮過,而是愈挫愈勇,不斷在磨難中成長、從磨難中奮起。世界人民在抗擊病毒的過

        程中也從未停歇,萬眾一心,眾志成城,人類的命運與我們息息相關。面對疫情,我們都應肩負起自己的責任,拋開國與國之間的成見,地

        區對地區的歧視。積極響應對抗疫情的舉措,從自身做起,從身邊小事做起。也只有這樣,我們才能更有效地消滅病毒,恢復往日和諧寧靜

        的生活。

              參考文獻

        [[1]]盧明,陳代杰,殷瑜.1854年的倫敦霍亂與傳染病學之父——約翰·斯諾[J/OL].中國抗生素雜志,2020(04):347-373[2020-05-01].https://

        doi-org-s.webvpn.wzu.edu.cn/10.13461/j.cnki.cja.006912.

        [[2]]羅朝晨, 謝一俊, 張靜. 霍亂流行態勢及我國霍亂防控中存在的問題%Cholera epidemic situation and the existing problems in 

        theprevention and control in China[J]. 傳染病信息, 2008,021(003):153-154,192.

        此作品由科技部引進國外智力管理司推薦

        作者:歐寶辛欣

        編輯:吳桐




        顛茄和阿托品

              古希臘神話中斬斷命運之線的女神——阿特羅波斯,文藝復興時期意大利“美麗的女郎”,能置人于死地的草本植株顛茄,有什么聯系

        呢?正是由于著名的植物分類學家林奈,以阿特羅波斯之名,將顛茄命名為Atropa belladonna,才將她們聯到了一起。

              古希臘神話中的“命運之線”,在古希臘神話中,有著名的命運三女神——她們是宙斯和法律女神忒彌斯的女兒。這三位掌管萬物命運

        的女神中,最大的克羅索(Clotho)負責掌管“未來”,紡織生命之線;二姐拉克西斯(Lachésis)決定生命之線的長短,“現在”歸她管

        理;而最小的阿特羅波斯(Atropos),權力卻最大——她掌控死亡,負責剪斷生命之線!賦予死亡的她,代表的是“過去”,即使是天父

        宙斯,也不能違抗她們的安排。這就是命運三女神:殘酷,威嚴,堅定。

              認識一下顛茄,多年生草本,原產歐洲,20世紀30年代引入中國。全草可入藥,用于制止盜汗、流涎、支氣管分泌過多、胃酸過多等

        癥狀。喜溫暖濕潤氣候,怕寒冷,忌高溫。在中國山東、浙江等地有栽培。有莖有葉,有花有果。等一等,小朋友們要注意:漿果千萬不能

        吃??!因為吃了顛茄會使瞳孔放大,對光敏感,視力模糊,頭痛,思維混亂以及抽搐。

              兩個漿果的攝取量就可以使一個小孩喪命,10-20個漿果會殺死一個成年人!歷史上,早在古羅馬時期,著名暴君尼祿的母親小阿格里

        庇娜,就用顛茄毒死了她的丈夫——古羅馬皇帝克勞狄一世;而尼祿不僅用顛茄毒殺政敵,更在皇位斗爭中毒殺了自己同父異母的弟弟不

        列塔尼庫斯;而更令人瞠目結舌的是,這母子二人,均“師承”自一位以使用顛茄下毒而聞名的女人洛庫斯塔,而由于洛庫斯塔本人的多

        次下毒事件,被認為是有史料記載以來的第一位連環殺人兇手。顛茄的毒性足以斬斷命運之線!直至中世紀,謀殺者也紛紛用顛茄作為毒

        藥來毒殺他人!

              植物分類學家為顛茄命名,一邊是斬斷命運之線的女神阿特羅波斯(Atropos),另一邊是置人于死地的草本植株顛茄,她們是怎樣聯

        到一起的呢?這要歸功于瑞典著名的植物分類學家林奈(瑞典文原名:Carl von Linné,1707—1778)。正是林奈,以阿特羅波斯

        (Atropos)為顛茄命名——Atropa belladonna。

              美麗的大眼睛,Atropa由阿特羅波斯(Atropos)得名,緊隨其后的“belladonna”,又是怎么回事呢?“Belladonna” (“貝拉多

        娜”)是個俗稱,意大利語中,“Bella”是“美麗”的意思,而“donna”則是女郎,合起來就是“美麗的女郎”。林奈為什么會為顛茄

        起這樣一個名字呢?原來,在文藝復興時期,意大利曾經有人用顛茄的果實制作女性散瞳的眼藥水,取這個名字就是為了紀念這段歷史。

        用顛茄的根煮水,等水涼后,點到眼睛里,也可以起到散瞳的作用。巧笑倩兮,美目盼兮,眼睛又大又閃亮,的確會讓女性看起來更加楚

        楚動人,但美麗的背后卻需要付出巨大的代價,顛茄制劑會加快心率并且損傷視力,出現遠視現象。毒性極強的顛茄終于擁有了自己的名字。

        問題出來了——顛茄的毒性為什么如此之強呢?

              顛茄的毒性如此之大,1831年,德國藥劑師曼恩(Mein)從顛茄的根中分離得到一種生物堿,依然以命運女神阿特羅波斯

        (Atropos)為名,這就是——阿托品(Atropine)。

        阿托品的命名,古希臘神話中斬斷命運之線的女神阿特羅波斯(Atropos),文藝復興時期意大利“美麗的女郎”(belladonna),能置

        人于死地的草本植株顛茄——看似互不相干,最終卻由著名的植物分類學家林奈,以阿特羅波斯之名,將顛茄命名為Atropa belladonna,

        將她們聯到了一起。正是由于顛茄的毒性如此之大,1831年,德國藥劑師曼恩(Mein)開始對顛茄進行精確的研究,并從顛茄的根中分離

        得到一種生物堿,這種生物堿依然以命運女神阿特羅波斯(Atropos)為名,這就是——阿托品(Atropine)。

              阿托品為什么會有如此大的威力?顛茄的根中提取的阿托品,為什么能夠如同命運女神一般,斬斷命運之線?這,還得從它的作用機制

        講起。

        (1)M受體

              按照藥理教課書上的標準說法,阿托品是M受體阻斷藥。先說一說“M受體”,“M”就是“muscarinic”的大寫英文字頭;Muscarinic:

        在英文中是“毒蕈堿”的意思;Muscarinic receptor:就是“毒蕈堿受體”,簡稱為“M受體”。所以,“M受體”就是“毒蕈堿受體”的

        意思。

        (2)M樣作用

              通俗點兒說,在我們的心肌、骨骼肌、平滑肌和腺體細胞上有一種蛋白,(還記得《 效應之器——肌肉與腺體的交響曲》里,那三“塊”

        肉和一根“線”嗎?)這種蛋白專門可以和毒蘑菇堿(毒蕈堿)結合。毒蕈堿就如同一把鑰匙,插在了位于肌肉和腺體細胞的“鎖頭”(毒

        蕈堿受體,也就是M受體)上。這一插上不要緊,相應的信息就傳遞到細胞里了:心肌細胞得到信息,開始跳慢了,收縮能力也減弱了(心

        臟抑制);支氣管平滑肌細胞得到信息,開始收縮了,結果呼吸困難,喘不上來氣來了;而胃腸道平滑肌得到信息后,開始收縮,這一下人

        可遭罪了,胃腸道平滑肌往上一拱——吐了,往下一擠——拉了,膀胱逼尿肌再一收縮——尿了,結果是上吐下瀉,大小便失禁;瞳孔括約

        肌收縮的話,會出現瞳孔縮小,甚至是針尖樣瞳孔;關鍵是腺體細胞也來湊熱鬧,分泌大大增加,人會出現大量出汗(汗腺)、流涎,流口

        水(唾液腺)、流淚(淚腺),鼻涕一把淚一把;呼吸道分泌物增加,肺部聽診啰音增強;消化道的腺體分泌增加,消化液增多。

              以上所有反應總結起來就是——大汗淋漓、口吐白沫、上吐下瀉、大小便失禁,瞳孔縮小、心動過緩等等,這些反應被統稱為M樣作用

        (毒蕈堿樣作用)。

        (3)M受體阻斷作用

              阿托品厲害在哪兒呢?別忘了,它可是叫“M受體阻斷藥”??!正好能把這些反應全阻斷了!全反過來!它就像一把配錯的“假鑰匙”

        一樣,也能插進鎖頭,但是不好使!不好使也就罷了,還占著個地方不讓真正的鑰匙發揮作用,這樣一來,我們剛才講的“M樣作用”就統

        統——反過來了!大汗淋漓反過來——汗腺被抑制了,沒汗了,不但沒汗,身上還發紅發熱發干了;口吐白沫反過來——唾液腺被抑制了

        ,不但不吐白沫了,反過來嘴里發干,吞咽困難,還渴!渴??!渴?。?!上吐下瀉反過來——不吐了,不拉了,大小便也不失禁了,穩是

        穩了,太穩了,胃腸道平滑肌蠕動減慢,反過來又便秘了;心動過緩反過來——由于解除了迷走神經對于心臟的抑制,心率開始加快了;

        瞳孔縮小反過來——瞳孔開始擴大了;肺部羅音增加反過來——呼吸道分泌物減少了,痰也少了,肺部濕羅音減輕甚至消失了。所有這些

        反應加起來可以總結成“阿托品化”反應:

        一大(瞳孔擴大);二干(口干、皮膚干);三紅(面部潮紅);四快 (心率加快);五消失(肺部啰音消失)。

        (4)阿托品中毒

              凡事都有個限度,對不對?過猶不及,阿托品的用量增加到一定程度,各種反應就會大大增強,出現嚴重的口干、吞咽困難、聲音嘶啞

        、面部潮紅、皮膚發干、發熱、頭痛、心動過速、心悸、瞳孔擴大、視力模糊、排尿困難等等表現;進一步影響到中樞神經系統,出現譫

        妄、狂躁、眩暈、幻覺、共濟失調等等。再發展嚴重的話,就會出現昏迷、血壓下降,最終出現呼吸衰竭而死亡!生命之線被徹底斬斷!

        所以阿托品的成人常用量:一次僅為0.3—0.5mg;極量為一次2mg!如果用量超過5-16mg,則中毒癥狀明顯;最小致死量為80-130mg,個

        別病人為50mg,但在搶救有機磷中毒、酒石酸銻鉀中毒、感染性休克時等特殊情況下,用量會比較大!這樣一來,我們就知道阿托品為什

        么會要命——M受體被阻斷了!阻斷了!阻!斷??!了?。?!

        (5)阿托品的臨床應用

              在臨床工作中,我們當然不希望藥物將人置于死地,我們更希望它會治病救人,發揮應有功效!阿托品有哪些功用呢?——松弛內臟平

        滑肌,緩解內臟絞痛。如胃腸絞痛,膽絞痛,腎絞痛等,阿托品可明顯松弛內臟平滑肌,有效緩解疼痛。顛茄片的用處還真不小??!——抑

        制腺體分泌,用于全麻前給藥,以防止因分泌物過多而阻塞呼吸道。要知道,患者應用全麻藥物,在麻醉作用沒有消失之前,還不能自主咳

        痰。想想看,一旦患者呼吸道內痰液太多又咳不出來的話,就有可能引發嗆咳,甚至出現痰液阻塞呼吸道,引發窒息,危及生命,多么嚴重

        的后果!可如果在手術前應用阿托品的話,就可以有效抑制呼吸道痰液的產生,從而避免術后發生痰液阻塞呼吸道的不幸了?!獢U瞳、升

        高眼內壓,調節麻痹,用于驗光、檢查眼底、治療虹膜睫狀體炎。想想從前愛美的意大利女郎所體驗到的吧!還有,M受體激動藥毛果蕓香

        堿應用過量時可以用阿托品對抗?!涌煨穆?,用于治療緩慢型心律失常。

              這主要是由于阿托品解除迷走神經對于心臟的抑制作用,從而加快心率?!纳莆⒀h,用于治療感染性休克。阿托品可以緩解小血

        管痙攣,使回心血量增加,血壓回升而改善微循環,起到抗休克作用。對暴發型流行性腦膜炎、中毒性痢疾、中毒性肺炎等所致的感染性休

        克,可大劑量使用阿托品治療。但對于伴有高熱或心率過快,則不宜應用阿托品?!饩扔袡C磷酸酯類藥物中毒。主要緩解M樣作用。

        西人眼里顛茄及阿托品皆能斬斷命運之線。




        不該被遺忘的疫苗先驅,首支腺鼠疫疫苗的發明者瓦爾德瑪·哈夫金

              縱觀人類歷史,鼠疫這種烈性傳染病曾出現三次大流行,每一次都對當時的世界造成了深遠的影響。從公元541年的查士丁尼瘟疫到

        14世紀席卷歐洲的黑死病,鼠疫一直是歐洲人揮之不去的夢魔。到了19世紀,鼠疫開始侵襲亞洲,高峰期是在1894年的香港地區和印度,

        以及1910一1911年的中國東北。

              據記載,東北這場鼠疫最早出現 在俄國境內,于1910年秋天經滿洲里蔓延到哈爾濱。疫情暴發初期,哈爾濱每天平均死亡50余人,最

        多一天死亡183人。進入冬天后,這場因捕獵早獺引發的災難更是在中國窮苦百姓聚集地傅家甸徹底失控。不過,這場吞噬6萬多人生命的

        瘟疫最終被一位名叫伍連德的中國醫生成功撲滅,用時不到4個月,這在世界防疫史上堪稱奇跡,他發明的防疫模式及工具也沿用至今。

              被世界遺忘的疫苗先驅

              如第三次鼠疫大流行于1894年從香港開始,通過海路向全世界傳播。在瑞士科學家亞歷山大·耶爾森(Alexandre Yersin)發現鼠疫桿

        菌的基礎上,很多學者開始研發人用疫苗,率先攻克這一難題的是烏克蘭裔科學家瓦爾德瑪·哈夫金(Waldemar Haffkine)。但與之前的

        愛德華·詹納和之后的喬納斯·索爾克(Jonas Salk)不同,這位疫苗先驅的名字似乎從未真正進入公眾的視野。

              哈夫金出生于一個猶太教師家庭。1889年,俄國境內大規模的反猶主義浪潮迫使他離開祖國,跟隨導師梅契尼科夫(Metchnikoff)來

        到巴黎的巴斯德研究所工作。他最初被巴斯德安排參與霍亂疫苗的研究。他研制的減毒霍亂疫苗在印度進行了較大規模的接種,盡管會產生

        嚴重的不良反應,但在一定程度上可預防霍亂的發生。

              1896年,另一種烈性傳染病一鼠疫深入印度內地,席卷了孟買的貧民窟,其死亡率幾乎是霍亂的兩倍。當地政府向哈夫金求助,希望

        他能研制出鼠疫疫苗。據記載,哈夫金被安排在孟買格蘭特醫學院的一個臨時實驗室工作,實驗室里有一個房間和一條走廊,工作人員包

        括當地的一名職員和三名未經培訓的助手?!八麤]有太多的空間、人力或設施,但這是他第一次獨立工作,并擁有自己的實驗室?!庇《?/span>

        流行病學家錢德拉坎特·拉哈里亞(Chandrakant Lahariya)說,“他知道,以創紀錄的速度開發鼠疫疫苗將使他成為那個時代的領先科學

        家?!?/span>

              1894年3月,哈夫金為加爾各答貧民窟的人們接種霍亂疫苗。他在人們早上上班前開始接種疫苗,并在他們晚上回來后,坐在油燈旁繼

        續接種。

              也許是因為時間緊迫來不及反復傳代減毒,抑或是忌憚于鼠疫的強大致死性,哈夫金并沒有沿用巴斯德最為擅長以及自己早先開發霍亂

        疫苗的減毒思路,而是將分離培養得到的鼠疫桿菌純培養物在70℃加熱滅活了1小時,這就是最初的滅活疫苗。在用疫苗成功地接種兔子后

        ,他又在自己身上進行了測試,確認除了發熱和注射部位疼痛之外,并無其他不良反應。

              1897年,哈夫金在當地監獄的“志愿者”中對自己的鼠疫疫苗進行了一次小型對照試驗,疫苗的有效性初步得到了證實。在隨后四年,

        他為成千上萬的人接種了疫苗,僅孟買就有20萬人,結果非常理想。據統計,滅活疫苗不僅可以預防感染,還可以將受鼠疫影響的社區的死

        亡率降低近50%,甚至可以降低接種疫苗時已處于潛伏感染期人群的死亡率。

              德雷福斯事件再現

              疫苗需求量的不斷增長帶來了生產規模的擴大。1901年,哈夫金被任命為孟買鼠疫研究實驗室的總負責人,手下共有53名員工,負責

        制備、分發鼠疫疫苗以及霍亂和傷寒疫苗。作為印度政府的科學顧問,他大力提倡用于預防細菌性疾病的疫苗,成為當地一位頗受歡迎的英

        雄。然而就在這時,災難降臨了。

              1902年3月,來自旁遮普邦穆爾科瓦爾(Mulkowal)的19名印度村民在接種了同一瓶疫苗后死于破傷風。所有證據似乎都表明,這瓶

        編號為53N的疫苗受到了致命的污染。印度政府委員會經過調查,認為疫苗封裝瓶的滅菌程序有問題,哈夫金將原本通用的石炭酸滅菌改為

        加熱滅菌。雖然加熱滅菌已在世界領先的巴斯德研究所安全地使用了兩年,但英國人并不認可這種方法。

              1903年,調查委員會得出結論,擅自更改滅菌程序是疫苗被污染的根源。哈夫金因此被革職,回到了英國。這件事發生在當時法國著名

        反猶主義冤案一一德雷福斯事件之后,因此也被稱為小德雷福斯事件,原因是它的主角哈夫金和法國軍官德雷福斯都是猶太商。后來,李斯

        特研究所重新調查了此事,并推翻了判決:他們發現當時一名助手使用了被污染的瓶蓋,且未對其進行消毒,因此加熱滅菌程序并不是導致

        疫苗被污染的原因。1907年,被判無罪的哈夫金回到印度,原本滿懷期望準備繼續投入工作的他卻被禁止測試或生產疫苗,穆爾科瓦爾災

        難就這樣在他的生命中留下了不可磨滅的烙印。1914年,哈夫金退休后返回法國,后來移居瑞士洛桑,在那里度過了他生命的最后時光。      

              姍姍來遲卻又全心全意的認可

              在威廉·辛普森(William Simpson)爵士的印象中,哈夫金“是一個彬彬有禮、和藹可親的紳士,甚至對那些反對他、攻擊他的觀點和

        工作的人也是如此:他非常堅定,能力非凡,充滿熱情,并且有一種不屈不撓的勇氣,不會因失望而卻步”。

              雖然哈夫金經歷了小德雷福斯事件,但他在疫苗學領域所作出的巨大貢獻依然獲得了公眾的認可。1897年,英國維多利亞女王授予哈夫

        金爵士勛章,以表彰他在微生物學領域的杰出工作。

              1925年,位于孟買的鼠疫研究實驗室更名為哈夫金研究所(Haffkine Institute),這也標志著他的聲譽在印度逐漸恢復。

              當得知實驗室更名的消息時,哈夫金回信說:“在孟買工作是我一生中最美好的時光……我祝愿研究所這一國家衛生組織蓬勃發展,并

        向全體工作人員致以深深的祝福?!焙髞?,哈夫金研究所成為南亞和東南亞最大的細菌學和流行病學研究中心。

              哈夫金于1930年在洛桑去世,享年70歲。猶太電報局發布的一份簡短訃告指出,他的鼠疫疫苗“已在印度各地被采用”,他的實驗

        室“向不同的熱帶國家發放了數于劑疫苗”。計告還引用了英圍細菌學家約夫·李斯特(Josephlister)勛爵的話,他稱哈夫金為“人類的數

        世主。

              20世紀初期,隨著“鼠一蚤一人”的傳播方式逐漸確立,控制傳染源(滅鼠、滅蚤)和改善公共衛生環境等措施有效地遏制了鼠疫大流

        行;在印度等地區,哈夫金研制的全細胞滅活疫苗顯然也對疫情的控制作出了巨大的貢獻。目前,臨床上正在開發使用重組毒力因子蛋白的

        亞單位鼠疫疫苗,以應對鼠疫作為一種潛在的生物恐怖主義武器的威脅。與滅活的全細胞疫苗相比,亞單位鼠疫疫苗具有快速和高度免疫原

        性,并伴有較輕微的局部和全身副作用。雖然滅活的鼠疫疫苗如今已逐漸退出歷史舞臺,但作為世界上第一支腺鼠疫疫苗的發明者,哈夫金

        對抗擊傳染病的貢獻不應被遺忘。




        神經科學諾獎史—— 乙酰膽堿的故事

              今天的第一位主人公是亨利·哈利特·戴爾(Henry Hallett Dale),他是英國藥理學家。在1904年的一天,英國劍橋大學的一個本科生托

        馬斯·倫頓·埃利奧特(Thomas Renton Elliott)發現在某些情況下,腎上腺素可以模擬交感神經被刺激后的效果。雖然這一發現沒有引起人

        們的廣泛關注,但卻吸引了他好朋友戴爾的重視。正巧這一年戴爾在一個藥物研究所實習,他就開始研究與腎上腺素存在對結構上相似性的

        化學物質的生理學作用,尤其是它們對交感神經的作用。到了1913年,他和小伙伴因為一個巧合,將麥角粗提液直接注射到貓的血液中,結

        果發現貓的血壓迅速降低了。事后,他們從麥角中提取出了乙酰膽堿。他們相信體內神經纖維可能會釋放乙酰膽堿,但受限于當時的技術環

        境,他們無法做實驗證實。之后戰爭爆發,戴爾的這些實驗就擱置了一陣子。   

              時間逐漸到了1921年,第二位主人公登場了,他就是德國藥理學家奧托·洛維(Otto Loewi)。在一個大早上,他做了一個被人津津樂道

        的實驗。這個實驗非常漂亮,是一個簡單的短平快的實驗,而且實驗設計也頗有來頭。洛維后來回憶道:“在1920年的復活節前夜,我醒了。

        我打開燈,撕了張紙隨便寫了點東西,然后又睡了。早上6點,我突然意識到昨天晚上寫了很牛逼的東西,但字太丑了認不出來。第二天晚上

        三點左右,我又想起來了:這是一個能夠驗證我17年前提出的關于化學物質傳遞存在與否的實驗設計。我立刻起床奔去實驗室,然后根據夢里

        的情境做了那個關于青蛙心臟的簡單實驗?!?/span>

              在這個著名的實驗中,洛維把兩個跳動的蛙心分別放進各自的灌流室中,其中一個連有完整的迷走神經,另一個則被去除了迷走神經。隨

        后,他刺激了連接第一個挖心的迷走神經,使其跳動地更慢;這一現象在當時已經廣為人知了。但當洛維將第一個蛙心的灌流液通到第二個

        裝有第二個蛙心的灌流室中時,神奇的事情發生了:第二個蛙心跳動的速率也大幅度減慢了,和直接刺激第二只蛙心的迷走神經的效果一樣

        !洛維將灌流液中的抑制性物質命名為“迷走神經素(vagusstoff)”。

              后來,戴爾和同事進一步證實了狗的尾部迷走神經可以釋放乙酰膽堿。

              考慮到他們解決了一個重大的科學問題,即“神經系統的信號傳導不僅僅是電傳導,而且還是化學傳導的”,他們分享了1936年的諾

        貝爾生理學與醫學獎。

              一百年后的今天,我們知道了乙酰膽堿的作用不僅僅是在神經肌肉接頭處激活肌肉,在自主神經系統中作為交感神經釋放的遞質,還是

        副交感神經系統中的主要神經遞質。我們對乙酰膽堿的產生、降解和重攝取過程也研究地非常透徹了。針對不同乙酰膽堿受體的激動劑、拮

        抗劑,我們也應用地相當熟練了。

              不過,回顧歷史,如果沒有戴爾的穩扎穩打的藥理學實驗,或者沒有洛維半夜彎道超車的夢,突觸傳遞的真相將在科學的灰塵中再埋藏

        幾十年,神經科學領域的發展也可能不似現在這般迅速。

              向百年前的科學家致敬。


              彩蛋:戴爾的一個女兒后來嫁給了一個化學家亞歷山大·托德(Alexander R.Todd),他獲得了1957年的諾貝爾化學獎。





        訪霍亂口服疫苗發明人霍姆格倫:跨越時空 拯救生命

              瑞典哥德堡大學微生物與免疫學系教授Jan Holmgren(揚·霍姆格倫)發明了世界上第一個霍亂口服疫苗:Dukoral。目前,Dukoral

        是世界衛生組織唯一獲準在普通人群中應用的霍亂疫苗,在60多個國家獲得應用許可,已拯救眾多生命。 

              鑒于Jan Holmgren在霍亂疫苗研究方面的杰出成果,1994年他獲得在歐洲醫學領域影響力僅次于諾貝爾獎的Louis Jeantet獎,1977

        年獲得瑞典皇家學院醫學科學獎,2007年國際粘膜免疫學會的卓越科學成就獎等。

              近日,他接受《科學時報》專訪,談了成功發明這一疫苗藥物的經過及后續研究中的意外驚喜,并表示希望與中國建立合作關系。

              霍亂口服疫苗的研制關鍵

               瑞典并非霍亂發生嚴重國家,Jan Holmgren為何選擇遠離本國需求的科學問題開展研究?

              1969年和1970年在孟加拉國,Jan Holmgren親眼目睹了令人震撼的霍亂瘟疫。作為科學家,從全球角度做有意義的研究工作是他的

        責任和義務。當時,他就下定決心要研究出有效的預防應對辦法。同時,瑞典希望幫助發展中國家,因此設立了援外科學基金。 

              對于研究的成功,他說,這是努力工作加上好運氣的結果。

               Jan Holmgren說,成功開發出霍亂疫苗的關鍵,是發現了霍亂毒素B亞基的重要免疫調控功能,另外是采用口服作為給藥途徑。

              其研究表明,口服疫苗比以前常用的注射法更加有效。因為注射法不能在粘膜部位誘發有效免疫,而胃腸、呼吸道和生殖道粘膜表面的

        特有免疫系統需要被疫苗刺激后,才能有效激發保護性免疫。因此在各種給藥途徑中,口服能更好激發腸道粘膜的免疫學反應。這是讓霍亂

        疫苗有效發揮作用的關鍵。

              疫苗成功經歷漫長旅途

              一名跟隨Jan Holmgren工作了多年的中國學者介紹,早在1884年世界病原細菌學的奠基人和開拓者科赫(Robert Koch)就提出,霍

        亂的致病性很可能是由于毒素引起的,但直到上世紀70年代之前,人們還認為毒素是由一個分子構成的。Jan Holmgren的開創性工作糾正

        了這一看法。他在1973年首先報道,霍亂弧菌毒素由2個亞基構成——A亞基和B亞基。其毒性主要存在于A亞基,B亞基本身不具備毒性。

              自此,Jan Holmgren的團隊著重研究了霍亂毒素各亞基的生物學和免疫學特性、粘膜免疫以及粘膜疫苗和給藥途徑。隨后,他嘗試了

        各種組合來試驗霍亂疫苗的效果。他們發現,如果用滅活的霍亂全菌體加上分離出的霍亂毒素B亞基混合做成疫苗,可以經口服產生很好的

        粘膜免疫應答,起到預防霍亂感染的作用。因為毒素B亞基能起到很好的粘膜佐劑的作用,輔佐全菌疫苗刺激機體的免疫系統,產生有效的

        免疫應答。

              他說,霍亂疫苗如同其他疫苗的研發一樣,道路漫長而曲折。最初,他們用了5年時間弄清楚機理,首次在《自然》雜志上報道如何構

        建霍亂疫苗。此后又經過14年,他們克服了一個個漫漫研發路上的困難,特別是開展了慎重的安全性評估,才把一個概念發展成一個產品,

        使得Holmgren的全菌加毒素B亞基的配方,最終成為Dukoral,獲得廣泛應用。

              藥品審批本身就是一個漫長的過程,而霍亂疫苗的研發尤其長。因為人體粘膜免疫的機理并不清楚,需要將基礎研究、臨床免疫學研究

        和開發并舉。人體的粘膜免疫系統建立了有效的免疫機制,但到目前為止,粘膜抵御外來病菌入侵、避免對外來抗原引起過激免疫反應的機

        制并不十分清楚。所以,通過粘膜疫苗來預防感染的研究仍是國際學術界的一個熱點。

              為了弄清其機理和效果,Jan Holmgren研制霍亂疫苗需要大規模人群試驗。為此,他和哥德堡大學微生物與免疫系前主任Ann-Mari Svennerholm

        教授合作,指導研究團隊在孟加拉國開展了為期5年、9萬名志愿者參加的驗證。研究過程中,在瑞典援外署的經濟援助下,他們幫助孟加

        拉國建立了霍亂研究中心。目前,該中心成為世界衛生組織腹瀉病合作研究中心。

              此外,他們還在莫桑比克和拉丁美洲開展了人群接種試驗。

              希望與中國建立合作關系

              Jan Holmgren說,目前,關于霍亂口服疫苗他們正在進行新一代產品的開發。在近年來和Michael Lebens博士合作開展的后續研究中,

        他們獲得了一個意外的驚喜,因霍亂毒素B亞基與后來發現的產腸毒素性大腸桿菌(ETEC)結構有相似性,服用Dukoral的接種者,也誘導

        出對該大腸桿菌的短期保護力,而ETEC正是導致旅行者出現腹瀉的主要原因。

              他說,對中國而言,在城市里霍亂聽起來似乎是個離人們比較遙遠的名詞,但中國人口眾多,地區廣泛,某些地方霍亂并未根除。同時,

        與中國毗鄰的南亞國家霍亂流行較重,且前往的中國旅游者眾多,對霍亂疫苗有一定需求。因此,他希望與中國建立合作關系。

              他說,新產品可在一年內進入臨床檢測。在瑞典可開展Ⅰ期臨床試驗,因為瑞典人喜歡旅游,招募志愿者并不困難。在第Ⅱ、Ⅲ期臨床

        試驗中,可考慮找更多國家的人測試,以便了解廣譜性,包括中國人。因此,中國的任何企業若有興趣,他都樂意開展合作,進行相關的研

        發活動。

              霍亂只是腹瀉病冰山一角

              Jan Holmgren說,霍亂的流行可能被低估了,霍亂只是所有腹瀉病“冰山上的一角”。腸道感染引起的腹瀉危及兒童和成人的健康,

        而僅霍亂全球每年就有300萬~500萬病例,每年奪去約20萬人的生命。

              一些霍亂流行的國家,由于缺乏有效診斷技術,不能區別霍亂與普通腹瀉;有的地區即使能診斷,但因擔心食品出口或旅游業受挫,不

        愿意向外界通報其霍亂流行情況。目前,大約一半的腹瀉都由與霍亂致病機理相似的細菌引起。

              Jan Holmgren介紹,霍亂是所有腹瀉病中最嚴重的?;疾≌咴谖顼垥r完全健康,而在午夜前一命嗚呼。當霍亂弧菌侵入體內后,病人

        平均每小時會失去2升水。除非及時補充水分和電解質,否則都將致命。

              他們的研究表明,很多別的細菌,特別是某些類別的大腸桿菌,也如同霍亂一樣通過產生細菌毒素致病,因此霍亂是一個很好的研究此

        類細菌腹瀉的模型。

              Jan Holmgren和中國合作者從霍亂毒素的研究中還發現,其B亞基在某些情況下能促進粘膜免疫耐受,這對治療自身免疫和過敏類疾

        病有重要啟發。這是他在研究霍亂多年后的一個意外驚喜。目前,除了繼續沿著霍亂疫苗研究這條路徑,爭取推出新一代性價比更高的產品

        外,他還另辟蹊徑,開始了基于霍亂毒素B亞基的免疫耐受治療研究。

              Jan Holmgren解釋說,一些疾病,比如Ⅰ型糖尿病、多發性硬化、過敏等,往往是由于免疫系統對自身組織或無害異物產生了強烈的

        免疫反應,造成了組織傷害。通過進一步研究霍亂毒素B亞基的免疫耐受調控機理,有望開發實用的新型免疫耐受治療藥物。

              Jan Holmgren談起這些研究進展,興奮不已,充滿期待,似乎看到了一個又一個勝利果實。

             《科學時報》




        避孕藥創始人逝世,他的發明推動了女性性權利的解放怎么回事?

              “魔丸”的創始人去世了。

        ??6月23日,匈牙利化學家喬治·羅森克蘭茲(George Rosenkranz)于家中去世,享年102歲。上世紀50年代,他與同事一起研制出口服避

        孕藥最關鍵的成分,他同時也是避孕藥的積極倡導者。其子羅伯托·羅森克蘭茲(Roberto Rosenkranz)證實父親的死亡,表示尚不知曉具體死

        因。

        ??波伏娃在《第二性》中寫:“女性除非獲得自由選擇生育的權力,否則就不可能真正解放?!倍_森克蘭茲帶來的這枚藥丸,斬斷了性

        愛與生育的必然聯系,賦予女性更大的自由。

        ??1951年,墨西哥城,羅森克蘭茲博士和他的同事奧地利科學家卡爾·杰拉西(Carl Djerassi)和墨西哥博士生路易斯·米拉蒙特斯(Luis E. Miramontes)

        制造出了炔諾酮。起初,他們是為了研制出防止女性流產的藥物,但在這一過程中,他們發現他們正在擺弄的激素也可以防止懷孕。

        ??這是一個令人驚訝的發現,也意味著這枚藥丸將面臨范圍更廣的審視——美國正處于嬰兒潮中,政治家、宗教領袖、學者等各種角色將

        對人類的道德范式展開一場激烈爭論。

        ??羅森克蘭茲展示避孕藥制作工藝

        ??據《洛杉磯時報》報道,他的兒子羅伯托·羅森克蘭茲表示,自己的父親已經充分認識到了避孕藥的發現可能對世界、社會規范產生的影

        響,但仍舊選擇僅僅將其視作“醫學進步”。羅伯托說:““他不想參與'與避孕藥有關的政治'?!?“他認為這是向前邁進的一步?!?/span>

        ??最終,炔諾酮成為了避孕藥最主要的活性成分。

        ??在炔諾酮誕生后,如何把它制成藥、大規模推向市場、并為公眾所接受,又是另一樁“不容易”的故事了。許多人都曾為避孕藥的面世

        貢獻出自己的力量,除了喬治·羅森克蘭茲和卡爾·杰拉西等人,還有更多的科學家、醫生、贊助者、社會運動家參與其中。

        ??《魔丸的誕生》是一本描述避孕藥誕生過程的書,英文書名為《The Birth of The Pill》,一語雙關——事實上,在避孕藥面世時就被

        命名為“Pill”,首字母大寫以便與藥店里的其他藥片作為區分,這個專有名詞也顯示出避孕藥的關鍵地位。這本書在描述其中一位主人公

        桑格時,寫了這樣一段話:

        ??剛開始桑格只是將避孕視為幫助女性控制子女數的方式。而現在,她開始相信,如果能打破性與生育的必然聯系,女性將獲得她們無法

        想象的自由?;橐鰧⒏淖?,男女關系將改變,家庭含義將改變,女性的就業和教育機會將改變。

        ??關于避孕藥最新的消息是,英國的鄧迪大學已經開始研發男性避孕藥了——據BBC報道,研究人員正用機械臂試驗數以千計的化合物,

        試圖在5年內找出能夠阻止精子運動的藥物。蓋茨基金會捐贈90萬美元(約618萬元)資助該研究。

        ??能享受最私密的樂趣而不必為生育憂慮,大概是避孕藥為女性帶來最切實的好處。而以更宏大的視角來看,女性的權益、兩性關系的走

        向、女性社會角色的轉變,都因這枚藥丸而變得不同。

        來源:網絡







        新藥故事 | 降壓藥依那普利的成功逆襲

              如今,隨著國人生活質量的提升,健康日益成為人們關注的焦點。與此同時,由于環境污染、工作壓力、飲食不規律等問題,加上現

        代醫療檢測技術的提高,某些疾病呈年輕化態勢,一些從前較為罕見的疾病也變得普遍。于是,開展新藥研究就變得極為重要。

              從廣為人知的降壓藥,到如今備受關注的HPV疫苗,從價格一度令人瞠目結舌的乙肝疫苗,到有望對抗多種癌癥的抗癌藥物……,新

        藥研發的歷史也是人類對抗疾病的斗爭史。

              新藥研發的競爭是白熱化的,原因之一是,已知可用藥的生物靶標是有限的,一經臨床前的藥理驗證,或是更進一步的臨床驗證,各

        大公司的研發資源就都集中在了這些有限的藥靶上了。20世紀70年代中后期血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑的研發是一個很能說明問題

        的實例。

              ◆血壓調控與化學介入

              在1628年出版的《心臟與血液的運動》一書中,英國醫生威廉·哈維提出了相對完整的血液循環理論,從此人類對于“心血管系統”

        的理解進入了一個新時代。進入20世紀,隨著血壓測量數據的累積,將血壓升高作為疾病的描述也日益增多。

              血管緊張肽原酶是人類最早發現的蛋白酶,距今已有100多年的歷史了。在這100多年里,由血管緊張肽原酶和血管緊張肽所構成的生

        物調控體系(RAAS)一直是基礎醫學和臨床研究的熱門領域,因為RAAS對人體的體液和電解質平衡以及血壓的調控起著決定性的作用。

              簡單地講,當人體內血量降低(失血)時,腎臟就會釋放血管緊張肽原酶。血管緊張肽原酶將儲存于肝臟內的血管緊張肽原通過降解

        轉變為血管緊張肽-I,新產生的血管緊張肽-I在肺循環過程中被ACE進一步轉換為血管緊張肽-II。血管緊張肽-II作為激動劑將其受體激

        活,從而引起下游一系列相應的生理變化,最終導致血管壁緊縮,血壓升高。這是人體自我保護、保障器官供血的重要機制。如果血壓被

        維持在較高的狀態下,則會增加心梗、腦梗等突發性病變的風險。

              值得注意的是,血管舒緩激肽與血管緊張肽一樣,主要也是在肺循環的過程中被ACE降解的,由此不難得出結論,ACE對血壓調控起

        著非常重要的作用,而ACE抑制劑就是20世紀80年代從RAAS體系中研發出來的第一類高效降壓藥——普利類降壓藥。

              ◆卡托普利與藥物設計

              20世紀70年代初,巴西科學家從美洲洞蛇的毒液中發現了一組多肽,能夠增強血管舒緩激肽的功效,被命名為“血管舒緩激肽增強因

        子”(BPF)。劍橋大學的進一步研究表明,BPF能抑制從血管緊張肽-I到血管緊張肽-II的轉化,正是ACE的抑制劑。

              美國施貴寶制藥研究團隊以這些天然的多肽類ACE抑制劑為起點,采用當時很先進的定位突變生物技術,仔細研究了BPF的構效關

        系,他們發現這些多肽C末端的脯氨酸殘基對ACE的抑制活性非常重要。以這個脯氨酸殘基為核心,施貴寶制藥團隊通過生物測試發現,

        在脯氨酸附近引入巰基能進一步提高化合物對ACE的抑制活性。在巰基和脯氨酸殘基這兩個結構單元的基礎上,他們找到了高效率的ACE

        抑制劑,成功地設計出了卡托普利。

              1981年4月,施貴寶制藥將第一個普利類降壓藥卡托普利推上了市場,開啟了RAAS體系藥物研發的新時代。這是第一個以化學結構

        為基礎的新藥設計的成功例子,從那以后,這種先進的思想方法得到了廣大藥物化學家的接受,成為現代藥物化學的主流。

              ◆伊納普利與更優藥物

              面對施貴寶在ACE抑制劑研發方面的領先局面,美國默沙東公司的研究人員一直密切地關注著卡托普利的研發。默沙東研究人員基于

        從其他項目得來的類似經驗,認為巰基很有可能造成三種類型的副作用:白細胞降低、皮疹和影響味覺(后來的臨床研究報告證實了這一

        推斷)。于是,默沙東的課題組把設計不含巰基的ACE抑制劑作為新的目標。

              為了趕超卡托普利,默沙東的團隊應用了“前體藥”的概念,將羧基轉化為乙酯,成功地研發出了第二個在美國被批準使用的ACE抑

        制劑——依那普利。

              依那普利本身的活性并不高,必須經肝臟的酯酶水解后才能產生高活性的二羧酸依那普利,即依那普利拉。依那普利口服后吸收迅

        速,生物利用度約60%(不受食物影響),雖然依那普利在1小時內達到血漿峰值濃度,但依那普利拉則需3~4小時才能達到血漿峰值濃

        度。依那普利拉與ACE的結合非常緊密,因此血漿半衰期約為11小時,非常適合每日一次的服藥間隔。除了普利類藥物共有的一些輕微的

        副作用(如干咳)外,依那普利即使在高劑量服用時也沒有卡托普利特有的副作用。

              由于上述優點,依那普利在1985年12月被批準上市以后,銷售額迅速而又穩步地上升。

              在繼續深入研究RAAS血壓調控體系的過程中,默沙東又相繼研發出療效更好、更安全的更優專利藥。在1995年把新一代的降壓藥氯

        沙坦(商品名科素亞)推上了市場,而海捷亞則是科素亞與利尿型降壓藥氫氯噻嗪的復方制劑,雙管齊下,效果更佳。 

              本文轉載自讀者報   編輯:何建 責任編輯:董小玥 審核:周華



        最美麗的毒藥——肉毒素的發現史?

              臘腸是古今中外人們都非常喜愛的一種腌制食品,但如制作方法不當,也偶爾會導致人死亡。1820年的某一天,德國的某個小鎮上,有

        居民在食用臘腸后發生了頭痛、乏力、惡心、嘔吐等癥狀,甚至有人肌肉麻痹、肢體癱瘓。一位叫克爾納(Justinus Kerner)的醫生對此次

        中毒事故患者的癥狀做了詳細的記錄,并決定把這種當時還未被人發現的致毒物質稱為“臘腸毒素”、“肉毒之毒”(來源于拉丁文

        “botulus”——火腿)。這是首次對食物源性肉毒中毒的臨床癥狀進行準確和完整的描述。同時,克爾納醫生還通過在動物和他自己身上做

        實驗發現,這種毒素是在厭氧條件下產生的,能夠在不影響感官和精神功能的情況下,阻斷軀干和自主運動,如果被大量攝入是可以很快致命

        的。類似的事件在1895年又再次重演。比利時又出現一起因吃腌制火腿而導致的中毒事故,34個出席葬禮的人因吃了沒有充分腌制的火腿,

        紛紛中毒,癥狀同克爾納醫生以前記述的肉毒中毒的麻痹癥狀一模一樣。比利時細菌學家Emile Pierre Van Ermengem教授從尸體和食物中

        分離出了一種細菌——肉毒梭狀芽孢桿菌。這種細菌是導致受害者全身性肌肉麻痹的原因,這些受害者死于胸部肌肉麻痹后的窒息。

              多數情況下,這類食物在食用前都經過充分的烹飪,所以肉毒桿菌的食物中毒事件,其實是相當偶然的。直到應軍事的需求,推動了罐頭

        類食品的誕生和大規模應用,肉毒桿菌食物中毒事件,在人類史上才進入高發期。事實上,正是由于美國歷史上糟糕的罐頭、火腿、香腸生

        產商,制造了太多食物中毒事件,才因勢利導推動了如今聲名赫赫的美國FDA(食品和藥物管理局)的誕生。這些中毒事件中最知名的受害

        者就是美國總統西奧多·羅斯福。1898年,老羅斯福曾帶領一支志愿騎兵隊去古巴參加美西戰爭,悲劇的是,罐頭導致的食物中毒,讓他部

        隊非戰斗減員就達數千人之多,其中上百人因此死亡。當老羅斯福成為美國總統后,一本揭露美國食品工業內幕的流行書籍《叢林》,讓他

        下定決心推動相應食品安全立法,并在1906年獲得成功。但這直接影響了罐頭食品業的發展。直到1920年,一名瑞士裔美國獸醫科學家

        Karl Friedrich Meyer發現了加熱法防止肉毒素中毒的方法,才挽救了當時岌岌可危的罐頭食品業。

              正如黑格爾的名言一樣,“存在即合理”。即便是毒性如此之高的肉毒毒素也并非一無是處。20世紀20年代以后,對肉毒毒素的研究逐漸

        走出了一條新路。

              首次純化A型肉毒毒素的嘗試是在1928年由Herman Sommer在美國舊金山加利福尼亞大學Hooper基金會開展的。Sommer博士從用

        過的神經毒素微生物的培養液中以高濃縮的方式沉淀了A型肉毒毒素。1949年,英國劍橋大學的Arnold Burgen博士團隊發現了肉毒素作用

        機理:肌肉運動離不開神經末梢釋放乙酰膽堿,而肉毒素阻斷神經末梢乙酰膽堿的釋放,從而導致運動神經與自主神經癱瘓,麻痹膽堿能支

        配區肌肉和骨骼肌。但同時,毒素也可能有助于降低活動過度的肌肉的活動水平。

              受此啟發,肉毒素被用于斜視的治療。當時專注治療斜視(“斗雞眼”)的眼科醫生已經可以利用肌動電流圖來找到具體是哪一塊肌肉

        導致了斜視。因為傳統治療斜視的眼科手術風險高而且需要多次重復治療,眼科醫生們一直在嘗試運用注射的方式進行治療,他們先后嘗試

        了:各種麻醉劑、酒精、各種酶、各種拮抗劑,最后還用上了蛇毒,但效果都不理想。最后,受到約翰霍普金斯大學Daniel Drachman用

        肉毒素給雞注射的實驗結果啟發,Alan B Scott博士和他的同事將A型肉毒素注射到猴子身上,取得了驚人的效果:只需要幾皮克(10 -12

        克)的肉毒素就能夠不擴散地麻痹目標肌肉,而且持續時間長,沒有其他副作用。隨后Scott團隊用全力投入A型肉毒素制劑的研發,他們解

        決了把肉毒素做成可以藥用的制劑需要解決的一系列技術問題:凍干、白蛋白緩沖溶液的配制、消毒、確認效價和安全性,現在肉毒素的制

        備工藝雖然有很大的改進,但也基本是這個流程。

              臨床前動物研究顯示有前景后,Scott博士于1970年代后期獲得了FDA在人體上研究A型肉毒毒素用于斜視的許可。1982年,Scott博士

        和小部分醫生已經開始開始用A型肉毒素對這些疾病進行小范圍治療。此后,他還進行了第一例斜頸的治療。漸漸地,在一些特殊病人群里

        流傳開了“A型肉毒素能夠治療不治之癥”的傳聞。之前無法治療的運動功能障礙,比如導致功能性失明的眼瞼痙攣在美國各地都慢慢開始

        出現成功治愈的例子。而斜頸病人也發現,盡管震顫無法解決,他們的疼痛能夠被肉毒素注射極大地緩解,運動能力也得到了加強。病人的

        需求和呼聲推動了更多的神經科醫生、整形科醫生或康復科醫生開始了小心翼翼的嘗試。他們慢慢嘗試用肉毒素治療中風后肌肉痙攣、肌張

        力失常、和斜頸相關的肌肉攣縮,對待肉毒素的眼光也開始從不信任變得比較理性。1989年, 美國FDA批準A型肉毒毒素(商品名BOTOX作

        為第一個微生物毒素臨床藥物上市 。 

              中國治療用A型肉毒毒素(衡力,BTXA)的開發研究始于20世紀80年代中期,略晚于美國。由于蘭州生物制品研究所有國家梭菌實驗室的

        基礎,積累了不少肉毒梭菌培養、肉毒毒素精制提純方面的學識和經驗,使治療用A型肉毒毒素很快完成了實驗室研制。在取得試制品治療

        斜視、眼瞼痙攣、面肌痙攣等I、Ⅱ期臨床試驗安全、有效結論的基礎上,1993年10月經中國衛生部批準為新藥,并獲得試生產文號,

        1997年2月轉為正式生產文號。從此,該藥在全國31個省、市、自治區乃至臺灣和香港推廣使用。

              2002年4月15日美國FDA正式批準BOTOX的美容適應證,肉毒素成為了“最美麗的毒藥”,一場肉毒毒素應用熱已席卷全球。但國內、

        外有關專家不無擔心,美國FDA批準BOTOX美容用途后,緣于人們對美麗容顏的期盼和巨大商機的追求,肉毒毒素的生產、供應將大幅度地

        增加,從而帶來諸如公眾健康和國家安全受到威脅的更多麻煩和危險。

         

         本文轉載自搜狐網--醫學的歷史與文化




        “藥王“修美樂誕生記和專利戰

              醫藥云端工作室:挖掘趨勢中的價值

              來源:藥事縱橫    作者:二友木

              前 言

              2002年全球第一個全人源單克隆抗體阿達木單抗(商品名:Humira/修美樂)獲美國FDA批準上市。自2012年始,Humira已經連續

        七年拿下全球處方藥銷量第一的寶座,并在2018年達到了199.36億美元的全球銷售額。

              迄今為止,Humira全球累計銷售超過 1000 億美元,是當之無愧的“藥王”!。阿達木單抗是繼英夫利西單抗和依那西普之后,獲得

        美國FDA批準的第三個TNF抑制劑類藥物。

              修美樂誕生記

              上世紀80至90年代,實驗模型和類風濕關節炎患者的研究闡明了細胞因子在類風濕關節炎中的作用:滑膜中巨噬細胞和成纖維細胞過

        度產生促炎細胞因子似乎是導致慢性炎癥的關鍵因素,這些促炎細胞因子主要包括腫瘤壞死因子(TNF)-α,白細胞介素(IL)-1和IL-6。

              細胞因子級聯反應導致類風濕關節炎:活化的T細胞侵入滑膜并釋放細胞因子促使滑膜巨噬細胞和成纖維細胞產生炎性細胞因子

        (TNF-α,IL-1和IL-6),從而導致復雜的信號轉導級聯和產生參與組織降解的分子以及導致骨的再吸收和破壞的分子。

              1989年,英國的Brennan等開展了一項頗具里程碑式意義的實驗。在該實驗中,他們對類風濕關節炎(RA)滑膜組織培養物產生的細胞因

        子進行了阻斷。

              結果發現,對腫瘤壞死因子(TNF)-α進行阻斷后,可下調白細胞介素(IL)-1、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6和IL-8,以及

        其他所有被檢測的促炎細胞因子、半數以上的趨化因子和其他多種活性分子,如基質金屬蛋白酶(MMP)等。

              這些試驗結果支持“TNF-α是RA的關鍵致病因子,同時也是RA的重要治療靶點”這一論點。最先獲批應用于臨床的抗TNF-α制劑包

        括英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗,其中阿達木單抗的表現備受矚目,是全球首個獲批的全人源單克隆抗體。

              阿達木單抗是重組人源IgG1單克隆抗體,含有人源輕鏈和重鏈可變區序列和人源IgG1;英夫利昔單抗人鼠嵌合IgG1單克隆抗體(由人

        源IgG1恒定區和小鼠可變區組成)

              阿達木單抗最初由CambridgeAntibody Technologies(CAT)和BASF子公司BASF Knoll合作開發。2002年,雅培制藥公司

        (Abbott)以69億美元收購BASFKnoll而獲得阿達木單抗。

              BASF Knoll在之前與Biogen的合作雖然沒有把TNF制劑成功地商業化,但是從合作中吸取了豐富的TNF制劑開發經驗。當時,Knoll

        還開發了抗TNF小鼠單克隆抗體MAK195用于急性反應,如敗血癥(afelimomab,Segard)。

              MAK195雖然能強有效地抑制TNF,但是作為鼠源抗體,MAK195并不被考慮用于治療慢性自身免疫疾病,因此該公司決定開發一種

        具有低免疫原性和長血漿半衰期的新型人源抗體。

              以MAK195作為模板,采用CAT公司的抗體噬菌體展示技術,引導選擇人抗體V結構域,從而達到與TNF相似表位的高親和力結合的

        目的。分別構建兩個單鏈抗體庫,其中一個庫具有MAK195VH,結合人類可變輕鏈庫,另一個庫具有MAK195VL,結合人類可變重鏈

        庫。

              兩個庫用來篩選與TNF結合的抗體,將篩選出來的VH和VL重新組合后成新的庫,繼續用來篩選TNF結合的抗體。隨后進行CDR突

        變,D2E7(阿達木單抗)就誕生了。

              Knoll完成了臨床候選藥物D2E7的大部分藥物開發過程,隨后Knoll被出售給Abbott公司,并由Abbott對D2E7進行進一步開發和營

        銷。在臨床試驗中,阿達木單抗具有長期療效和安全性,即用型液體制劑和每隔一周給藥,可選擇與甲氨蝶呤(MTX)聯合使用。

              阿達木單抗于2002年12月31日首次獲FDA批準用于治療中度至重度形式的風濕性關節炎,作為單一療法或與MTX或其他改善疾病的

        抗風濕藥物聯合治療,隨后由Abbott公司以“Humira”商品名進行銷售,該商品名代表了“human monoclonalantibody in 

        rheumatoid arthritis”。

              阿達木單抗是繼嵌合單克隆抗體英夫利昔單抗和TNF受體融合蛋白依那西普之后的第三個獲得批上市的TNF抑制劑。盡管市場起步較

        晚,但阿達木單抗已發展成為全球最暢銷的抗體藥物,2013年全球銷售額超過100億美元。與英夫利昔單抗(每4-8周靜脈注射3-10 

        mg/kg)相比,阿達木單抗每2周皮下給藥40 mg/kg,停藥風險更低,給藥更簡單(自動注射針)。

              目前為止,阿達木單抗在美國、歐盟和日本獲批用于成人中重度慢性類風濕性關節炎和兒童多關節少年特發性關節炎、銀屑病和銀屑

        病關節炎、強直性脊柱炎、兒童和成人克羅恩病、潰瘍性結腸炎(僅限美國和歐盟)等,目前正在進行結節病和葡萄膜炎治療的臨床試

        驗。阿達木單抗目前在中國僅獲批3個適應癥,分別為類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病。

              阿達木單抗的治療緊急不良反應包括結核病等潛伏感染的再激活,或更高幾率的感染患病率,主要原因是由于TNF被抑制。

              根據Humira注射處方信息和藥物指南,淋巴瘤的風險比普通人群高3倍,但與類風濕性關節炎患者相比,腫瘤風險與抗腫瘤壞死因子

        治療無顯著差異。

              阿達木單抗適用于已對英夫利昔單抗不耐受的成人克羅恩病患者,而不適用于抗腫瘤壞死因子阻滯劑耐藥的潰瘍性結腸炎患者。

              修美樂首篇專利概況

              阿達木單抗(當時稱為D2E7)的專利申請于1996年首次提交,首次發布為WO9729131A1。Eisai于1999年獲得阿達木單抗在日本、

        韓國和臺灣的共同開發權。

              雅培于2000年以69億美元收購了Knoll,隨后在2013年分拆為兩家公司,AbbVie成立為研究型制藥公司。CAT公司持有的阿達木單

        抗專利權于2006年10月由阿斯利康出售給了Royalty制藥公司。

              盡管這些專利是等效的,但其申請數量不同,兩項專利(US6090382和EP0929578B)所包含的權利要求均少于原PCT申請。美國和

        歐洲專利的前20項權利要求是相同的,但美國專利僅包含10項從屬權利要求。相比之下,歐洲專利包含27項附加權利要求,其中包括對

        分離核酸的權利要求,以及各種使用方法的權利要求。

              AbbVie的專利戰略

              2014年,Zydus CadilaHealthcare Ltd.在印度推出了第一款阿達木單抗生物仿制藥(Exemptia),價格僅為Humira價格的五分之

        一。

              阿達木單抗獲得許多專利保護,修美樂受益于美國和歐洲的專利延長,在歐洲(國家)已獲得補充保護證書,其有效期延長431天直

        至2018年10月16日。

              在美國,US6090382的期限延長326天至2016年12月31日。然而,在討論2015年第三季度業績時,AbbVie表示,預計其專利組合

        中的70多項專利將阻止美國在2022年之前推出阿達木單抗生物仿制藥。

              Abbvie開發的大型專利組合是由一個原始申請中衍生出多個分區專利的結果,包括72項授權專利和另外26項專利申請組成的專利組

        合。

              因此,11項專利的標題都是“用于治療腫瘤壞死因子-α相關疾病的人類抗體的配方”,所有這些都來源于2002年提出的原始申請。





        藥物簡史│氯吡格雷:基于表型篩選的藥物發現

              氯吡格雷(Clopidogrel)是一種噻吩并吡啶分子,在結構上與噻氯匹定(Ticlopidine)相關,后者是此類抗血小板藥物的第一個成員。

        故事始于 1972年,Jean-Pierre Maffrand的經理Fernand Eloy博士決定尋找替諾立定(Tinoridine)相關的新型抗炎藥,這是一種噻吩并吡

        啶化合物,其抗炎和鎮痛特性已于2年前由Yoshitomi公司發表。

              利用在噻吩并吡啶化學方面的知識,Maffrand等合成了許多克級衍生物,隨后利用動物模型對這些化合物進行篩選。大部分的測試都是

        在小鼠和大鼠體內或體外進行的。結果顯示,合成的噻吩并吡啶化合物似乎沒有一種具有抗炎或鎮痛作用,但是,其中一些化合物在對大鼠口

        服給藥后表現出意想不到的抗血小板和抗血栓形成活性。值得一提的是,當時尋找新的抗血小板藥物并不常見。血小板聚集、血栓形成與心血

        管事件之間的聯系仍被一些心臟病專家忽視或處于爭論之中,事實上,血管痙攣被認為是動脈粥樣硬化臨床并發癥的主要原因。發現的活性

        最好的化合物之一噻氯匹定被迅速選擇用于開發,并首先在血小板與人造表面相互作用可導致血栓并發癥的臨床條件下進行評估,例如在體外

        循環心臟手術或接受血液透析的患者中。

              噻氯匹定于1978年在法國上市,名稱為Ticlid。隨后的大型臨床試驗證明了噻氯匹定在其他血栓形成事件高風險患者中也有效,特別是

        那些既往有短暫性腦缺血發作和中風、外周動脈疾病或缺血性心臟病的患者。該產品隨后在全球范圍內使用,并于1991年進入美國市場。

              噻氯匹定進行臨床前開發的同期,Maffrand等繼續合成噻吩并吡啶類似物,以嘗試獲得在動物中具有更好活性/毒性比的備用化合物,

        這可以轉化為更好的人類獲益/風險比。在法國推出噻氯匹定幾個月后,這一目標變得更加重要,因為一些接受治療的患者似乎患有嚴重的血

        液系統疾病,包括白細胞減少癥、血小板減少癥、粒細胞缺乏癥和全血細胞減少癥。這些危及生命的不良反應在隨后的大型臨床試驗和上市

        后藥物警戒中得到證實和量化。它們中的大多數發生在治療的前3個月,并且在停止治療時可逆,但不幸的是,它們無法通過任何已識別的

        人口統計學或臨床特征進行預測。因此,衛生當局要求在這3個月期間必須對接受噻氯匹定治療的患者進行血液學和臨床監測。

              總共合成了一千多種噻氯匹定類似物,并在動物身上測試了它們的抗血小板和抗血栓形成作用。其中八個已在健康志愿者中進行到I期

        研究,只有PCR4099被證明比噻氯匹定更有效,耐受性更好。進一步的初步II 期臨床研究證實了其對先前發生血栓事件的患者具有強大的

        抗血小板作用。

              PCR4099是等量的兩種對映異構體的外消旋混合物。由于擔心噻氯匹定在人體中的不良反應,所以Maffrand等決定嘗試分離兩種對映

        異構體,看看其中一個異構體是否可能具有更好的活性/毒性比。研究表明,只有右旋(S)-異構體(氯吡格雷)具有抗血小板和抗血栓形成

        作用,而無活性的 (-) - (R)-異構體顯然在動物中耐受性較差。因此,外消旋 PCR4099 的臨床研究于1987 年停止,同時開始了硫酸氫氯吡

        格雷的臨床前開發。 經過10年的開發和大規模臨床研究,硫酸氫氯吡格雷于1998年在全球范圍內推出。

              當氯吡格雷進入臨床前開發階段時,其作用方式(以及噻氯匹定的作用方式)尚未完全闡明,但明顯不同于其他血小板抑制劑,如阿司

        匹林、磺吡酮和雙嘧達莫。與這些藥物不同,它似乎是ADP誘導的血小板聚集的強效抑制劑。由于不同作用機制,氯吡格雷和阿司匹林的組

        合增強了它們在動物中的抗血小板和抗血栓形成活性。此外,氯吡格雷是一種前藥:它在體外沒有活性,需要肝臟代謝才能有效。我們確信

        活性代謝物在化學和生物學上是不穩定的,并且它在血小板的剩余生命周期中不可逆轉地影響血小板,從而解釋了其作用持續時間長。

              氯吡格雷活性代謝物于2000年被分離和表征,其血小板靶點于2001 年被鑒定為ADP的P2Y12受體。參與氯吡格雷活性代謝的酶被逐步

        鑒定,最后一種 (PON-1) 于2011年提出,但隨后未得到證實。也就是說,從發現噻氯匹定后的30多年和合成氯吡格雷后的10多年,才闡

        明了這兩種主要抗血栓藥物的作用機制。

              氯吡格雷由賽諾菲和百時美施貴寶以商品名Plavix銷售。 2010年,它以94億美元的全球銷售額位居第二,但仿制藥現已上市。第三代

        噻吩并吡啶類藥物普拉格雷最近被批準用于減少接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI) 的急性冠狀動脈綜合征患者的血栓性心血管事件(包括

        支架內血栓形成)。

              最后,至少可以從噻氯匹定和氯吡格雷的故事中吸取兩個教訓。首先,應該更多地關注現在使用全細胞的表型篩選,以補充更容易執行

        的基于目標的篩選。其次,不應因為遇到某些最終可以控制的缺點而過快地放棄候選藥物。如今藥物發現主要依賴于基于靶點的篩選,那么

        今天我們是否還能發現和開發向氯吡格雷這樣的藥物呢?


        參考文獻

        Maffrand, Jean-Pierre. "The story of clopidogrel and its predecessor, ticlopidine: Could these major antiplatelet and antithrombotic 

        drugs be discovered and developed today?." Comptes Rendus Chimie 15, no. 8 (2012): 737-743.

        本文轉載自知乎:青梅煮藥  香港理工大學 哲學博士




        人血白蛋白的“前世今生”?

        小編寄語

              “生存,還是毀滅?這是一個問題?!比缃?,對許多晚期腫瘤患者來說,這個“問題”集中在 一個小小藥瓶上,而藥瓶里裝的是幾毫升

        至幾十毫升的藥水——人血白蛋白,臨床上一直 稱其為癌癥病人晚期維持治療的“救命藥”,今天小編就帶領大家來一睹人血白蛋白的“前

        世今生”。 

              你絕對想不到 |人血白蛋白的誕生完全是一個“政治任務” 在第二次世界大戰期間,生靈遭到涂炭,對安全穩定的血漿替代品的需求急劇

        增加。

              此時,哈佛大學醫學院的Cohn教授與同事發明了低溫乙醇分離法來純化白蛋白,該方法作為 血液制品生產經典工藝沿用至今。

              然而,故事遠遠沒有看上去那么簡單…… 1940年美國輸血委員會批準白蛋白可作為血漿替代物用于臨床。不過,在1940年由于原料來源

        以及產量的考慮,不是生產的人血白蛋白,而是牛血白蛋白!牛血白蛋白輸入人體后可想而 知會發生什么情況,當時至少有兩人死于急性腎

        衰。

              可惜的是開始的時候人們以為是由于白蛋白不夠純,有雜質的原因,于是忙于改進方法,達到 了純品中球蛋白僅占0.008%的程度,可是

        療效仍然未出現,突然有一天,有人不經意的問了 一句:是不是因為物種不對???直到這時醫學家們才想到是物種的問題,并立即轉向為人

        血白 蛋白的提取和應用。

              人血白蛋白的純化提取工作開始于1941年,血液原料來自于美國紅十字會。當年的美國軍醫 I.S. Ravdin將當時能得到的全部人血白蛋白

        用于1941年12月7日珍珠港轟炸中受傷的7個嚴重 燒傷與休克的士兵,士兵均存活!

              隨后該療法被迅速推廣。之后美國7個商業試驗室參與純化白蛋白的工作,總計利用了2百萬 單位的人血生產了近600,000 12.5-g單位

        的人血白蛋白。在唯一的臨床觀察研究中,185例志愿者沒有發現任何不良反應。

              人血白蛋白全拜二次世界大戰荼毒生靈之賜來到人間,而且臨床應用前幾乎沒有進行相關的病 例對照研究,完全是戰爭的原因讓這個藥

        物自己證明了自己。


        本文來源:生物制品圈 






        閑聊“片仔癀”

              片仔癀是蜚聲中外的傳統中成藥,具有清熱解毒,涼血化瘀,消腫止痛等功效,越來越受到醫藥專家和患者的青睞。

              片仔癀名字的由來

              福建漳州方言把熱毒腫痛統稱為“癀”,而片仔癀的外觀為類扁橢圓形塊狀,既可內服又可外敷。因一片即可退癀,故名“片仔癀”

        (“仔”為福建閩南方言中的語氣詞)。

              片仔癀曾是宮廷秘方

              片仔癀的面世可追溯到距今近500年前的明朝,那時的片仔癀可是明朝太醫院的“御用良藥”。明朝嘉靖年間,一位御醫因不滿朝廷暴

        政,攜秘方逃離皇宮,幾經輾轉來到福建漳州,隱姓埋名,最后在漳州東郊的璞山巖寺削發為僧。寺廟中多有習武之人,經常舞刀弄槍,身

        傷骨損在所難免。這位御醫出身的寺僧根據帶出的宮廷秘方制成藥錠,為習武的寺僧接骨療傷,療效顯著。

              片仔癀是璞山巖寺鎮寺之寶

              據說這位御醫出身的寺僧憑宮廷秘方制成的藥錠含有麝香、牛黃、蛇膽、三七等中藥材。寺廟附近的百姓若有跌打損傷,寺僧也廣為救

        治,由于在療傷時只需用刀切下一小片,故民間將其稱為“片仔癀”。漸漸此藥在社會上享有崇高的聲譽,被譽為“佛門圣藥”。寺僧臨終

        前,將秘方和制作工藝傳授給住持,并囑咐,此秘方傳內不傳外。從此,片仔癀在寺內代代相傳,秘不外泄,成為璞山巖寺的“鎮寺之寶”。

              片仔癀秘方傳至民間

              清末,片仔癀的秘方傳到了寺僧修文的手中。由于當時求藥的人太多,加之片仔癀所用原料均為珍貴藥材,價格昂貴,修文為生計所迫

        ,不得不改送為賣,將片仔癀制成成品,寄托在東門外的“馨苑茶莊”售賣。

              修文圓寂后,片仔癀秘方和制作技術由其弟子延侯繼承。后來,社會動蕩,璞山巖寺日漸式微,延侯還俗,并娶“馨苑茶莊”的李珠為

        妻,繼續在漳州東門外的馨苑茶莊制售“僧帽牌”片仔癀。由此,片仔癀由佛門傳入民間,并被閩南舊時風俗奉之為“鎮宅之寶”。當地人

        拜訪長輩親戚素有送片仔癀的習慣,并隨著華僑流入南洋,贊譽如潮,在東南亞享有崇高地位。

              片仔癀成為國寶名藥

              新中國建立后,馨苑茶莊劃歸醫藥行業。1956年,政府對個私企業進行改造,漳州“馨苑茶莊”與“同善堂”“天益壽”等9家藥店合

        并成立公私合營同善堂聯合制藥廠,1957年12月,同善堂聯合制藥廠與公私合營存恒聯合神粬廠合并,改名為公私合營漳州制藥廠,片仔

        癀為漳州制藥廠主導產品。1966年漳州制藥廠由公私合營轉為地方國營,停用“僧帽”牌商標,改用“荔枝”牌商標,片仔癀的生產走上

        了新的發展道路。至1990年,片仔癀已經成為福建省出口創匯最多的中成藥。1992年,片仔癀處方和工藝被列入國家秘密,成為國寶名藥。

        經過片仔癀人幾十年的創業,企業由小變大,由弱變強,逐漸發展壯大。1993年,以漳州市制藥廠為核心企業成立漳州片仔癀集團公司。

        1999年12月,以漳州片仔癀集團公司為主要發起人,聯合其他法人單位共同發起設立了漳州片仔癀藥業股份有限公司?!?/span>

              片仔癀是由漳州片仔癀藥業股份有限公司獨家生產的傳統名貴中成藥,其處方、工藝均屬國家絕密級秘密,是國家一級中藥保護品種。

        請大家注意,片仔癀目前只有一個生產廠家喲!

              片仔癀的處方雖是國家絕密級秘密,但我們仍可從已公開的部分藥物組成中了解到這一名貴中成藥的基本功效。已公開的藥物組成是天

        然牛黃、天然麝香、三七、蛇膽。牛黃可清心解毒,豁痰開竅,涼肝息風;麝香可開竅醒神,活血通經,消腫止痛;三七可散瘀止血,消腫

        定痛;蛇膽可清肺化痰,消熱解毒,清肝明目,利膽。這四味藥與其他藥物配合,使得片仔癀具有清熱解毒,涼血化瘀,消腫止痛的顯著功

        效?,F代研究表明,片仔癀具有抗腫瘤、保肝、清熱解毒、抗炎等方面的藥理作用,臨床應用十分廣泛。在此小編就把片仔癀的臨床應用羅

        列如下。

              治療腫瘤

              臨床數據表明,片仔癀可抑制癌細胞的增殖,具有較強的免疫增強作用,可顯著提高肝癌、結腸癌、食道癌、骨肉瘤、卵巢癌等患者的

        生活質量,減輕化療副作用,延緩患者病情進展。

              治療肝炎

              片仔癀具有保肝、降酶、促進肝細胞修復再生的作用,所以,可用于急慢性病毒性肝炎患者及黃疽型肝炎患者的治療,臨床痊愈率、顯

        效率均明顯提高。臨床實驗表明,片仔癀治療病毒性肝炎的臨床療效優于常規西藥治療,且對急性病毒性肝炎的治療效果好于對慢性病毒性

        肝炎的治療。

              治療口腔潰瘍

              片仔癀治療復發性口腔潰瘍或放射性口腔潰瘍具有很好的療效,效果優于錫類散,但價格也很美麗!

              治療靜脈炎

              對于化療性靜脈炎,可將片仔癀粉直接濕敷于病變處,無需紗布等外物,其止痛效果明顯,消腫快,起效迅速,舒適度好,方法簡單,

        療程短,患者易接受,且效果優于硫酸鎂濕敷的治療效果。

              治療無名腫毒、無名高熱等

              片仔癀具有一定的解熱抗炎作用,其作用與阿司匹林相當。所以,對癰疽疔瘡,褥瘡,無名腫毒,莫名高熱,跌打損傷及各種炎癥均有

        良好療效。

              片仔癀還具有腦保護和促進乙醇代謝等作用。隨著對其研究的進一步深入,片仔癀的應用范圍會不斷擴大,會有更多的患者受益于片仔

        癀。毒理實驗研究結果表明,片仔癀具有較好的安全窗口,常規劑量服用片仔癀是安全的。

              但因片仔癀含有麝香,故孕婦及經期女性慎用。此外,作為消炎解毒的圣藥,片仔癀還不適用于虛癥,例如氣虛,陽虛,陰虛等,濕熱

        濕寒的患者也不能用。所以,片仔癀雖有較好的安全窗口,但到目前為止,片仔癀仍屬于治病的藥品,不可隨意作為保健品使用!


        本文轉載自中醫藥博物館

        (北中醫博物館  盧穎)



        三十年磨一劍,奧美拉唑的“發家史”

              “十人九胃”,很多人都有胃病,消化科也是人滿為患。事實上胃酸過多是胃腸道疾病,如反流性食管炎的病因之一,而奧美拉唑作為

        第一代的質子泵抑制劑(PPI),可以有效且持久地抑制胃酸分泌,從而緩解胃部的不適,屬于消化科較為常用的藥物之一。

              19世紀20年代,一個叫圣馬丁的美國男子胃部受傷,戰地醫生博蒙特趕到現場為他進行了救治。圣馬丁被救活了,但是胃部卻留下了

        永久的傷口。非常有心的博蒙特醫生將他帶回了家,采取將食物倒進其胃內的方法來觀察整個的消化過程,從而發現了游離的胃酸。

              事實上胃酸具有幫助胃腸道消化蛋白、吸收鈣、鐵離子及幫助人體抵御胃腸道細菌感染等作用,但是過多的胃酸分泌則可能會導致反流

        性食管炎,臨床表現為燒心、噯氣、消化道潰瘍等。

              在三十年之前,消化道潰瘍對于千百萬世人來說是一種威脅生命的嚴重疾病,患者飽受該病的痛苦與折磨。

              對于胃酸過多的治療當時主要是通過服用抗酸藥來中和胃酸,這種方法治標不治本,只是能暫時緩解病情,不可能治愈。

              到了上世紀70年代,葛蘭素史克公司上市了一種組胺受體(H2)阻滯劑西咪替丁。西咪替丁與后來作用機制相類似的藥物如雷尼替丁、

        法莫替丁等可顯著地抑制胃酸分泌,是成千上萬胃酸過多患者的“大救星”,這類藥物能顯著改善病情,提高患者的生活質量。

              然而正當西咪替丁、雷尼替丁為爭奪治療胃潰瘍霸主的地位斗得熱火朝天的時候,一個新型的質子泵抑制劑類藥物——奧美拉唑開始慢

        慢地對它們產生了威脅。這是因為H2受體阻滯劑可能會受到食物的刺激而不能完全地抑制胃酸分泌,而奧美拉唑對于胃酸分泌的抑制作用則

        與刺激方式無關。

              奧美拉唑

              這個藥物的研發可謂命運多舛,真的是三十年磨一劍。

              1、一開始因為有人發現麻醉劑可以抑制胃酸分泌,在60年代初阿斯利康公司開展了一項胃腸研究計劃,意圖通過麻醉劑的類似合成物

        來抑制胃酸分泌。該項研究以利多卡因為基礎,合成了多種相關化合物。

              2、在1970年合成了對大鼠胃酸抑制有很好效果,但是對人體無效的化合物H81/75,使得該項研究幾近擱淺。

              3、到了1972年,抑制胃酸的項目以新的方法重新被啟動,通過文獻檢索,科研工作者發現了施維雅公司開發了一個抑制胃酸分泌的化

        合物CMN131,缺點是存在急性毒性,但事后證實該化合物中的硫代酰胺是引起毒性的主要原因,那么對其進行結構的修飾掩蓋是否就可

        以降低其毒性呢?

              4、終于,在1973年科學家們發現了較為安全的苯并咪唑H124/26。但是不幸的是該化合物已被其它公司的專利覆蓋,最終以H124/26

        的代謝物H83/69(替莫拉唑)作為先導化合物進行進一步研究。然而,研究又發現該化合物存在著引起甲狀腺腫大及胸腺萎縮的長期慢性

        毒性,因而對H83/69再次進行結構修飾勢在必行,由此得到了化合物H149/94(吡考拉唑)。為了提高藥物的膜穿透力、在酸性部位的聚

        集能力,科學家對H149/94再次進行了結構修飾,最終獲得了奧美拉唑。

              5、新藥申請在1980年提交,1982年進入實質性實驗階段。

              然而,奧美拉唑在大鼠的終生大劑量毒性實驗中,發現大鼠體內出現內分泌腺增生與腫瘤的嚴重問題,導致在1984年中止了該藥所有的

        臨床研究。但不久,在高劑量給與H2受體阻滯劑或者產生高胃泌素血癥的外科手術的的研究中也發生了內分泌腫瘤的病例,這使得對于奧美

        拉唑的研究得以重新開始。之后涉及13個國家的45個醫學中心的多中心研究證實,奧美拉唑使用后,95%的胃潰瘍和十二指腸潰瘍可在6周

        內被治愈,胃及十二指腸潰瘍的手術數量大幅度減少,結果表明奧美拉唑在治療胃潰瘍上的效果要優于雷尼替丁。

              但在奧美拉唑上市后的再評價過程中發現了患者個體間存在著較大的差異,很多患者需要更長療程、更大劑量來進行治療。1987年,阿

        斯利康又啟動了新的質子泵抑制劑的研發計劃,最終發現奧美拉唑的光學異構體(S型異構體)埃索美拉唑,并在2000年以商品名

        Nexium(耐信)上市。


              這就是抑酸“神藥”奧美拉唑的“發家史”,可謂三十年磨一劍。

              雖然該藥存在個體差異,但仍是消化科常用的質子泵抑制劑之一,且引領了一大批質子泵抑制劑先后問世。目前該類藥物主要用于十二

        指腸潰瘍和卓-艾綜合征的治療,也可用于胃潰瘍和反流性食管炎的治療,此外與某些抗菌藥物合用還可用于幽門螺旋桿菌(HP)的根除治

        療,非常得經典。



        以上轉載藥品安全合作聯盟   


        作者:上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 石浩強




        從蛇毒到卡托普利——揭秘“重磅降壓藥”的發明故事

              卡托普利——對于小伙伴們來說,這是一個十分拗口的名字;然而對一些高血壓患者來說,它卻又是一個耳熟能詳的名字!

              卡托普利的發明,無疑是高血壓治療史上的一個“里程碑”。你也許會說,聽說過蛇毒的藥用價值,可從來沒聽說過降壓藥的發明還與

        蛇毒有關聯。

              不過,這事還真是真的!從蛇毒到卡托普利的發明,幾代科學家為之傾注激情和智慧。這是一場科學探索的“接力賽”,同時又是一場

        技術發明的“群英會”!

              破譯巴西蛇毒的“密碼”

              說起巴西,也許人們的第一反應可能就是足球,因為巴西是一個享譽全球的“足球王國”。也許還不知道,巴西還有一個令人望而生畏

        的景點,那就是“巴西蛇島”。這個“蛇島”的面積大約有430平方米,可平均每平方米至少就棲息有9條毒蛇,因此巴西政府嚴禁人們擅

        自進入“蛇島”。

              在這個“蛇島”上,南美蝮蛇的習性非常神秘,喜歡棲息于灌木叢或者潮濕的雨林中,具有體型大、毒液量多、危險性大等特點。人類

        歷史上的第一款血管緊張轉換酶抑制劑——卡托普利,就是在解析南美蝮蛇的蛇毒“密碼”后發明出來的。

              卡托普利作為治療高血壓的一項“重磅”級的醫藥發明,現在已被廣泛應用于高血壓和某些心臟疾病的治療。l999年,發明人庫什曼和

        奧特梯被授予艾伯特雷斯克臨床醫學研究獎。雷斯克臨床醫學研究獎是臨床醫學界的最高獎,是僅次于諾貝爾生理學或醫學獎的醫學大獎。

              看看獎章下有多少“巨人”的肩膀

              站在領獎臺上的庫什曼和奧特梯,無疑是攀登醫學科學高峰的勝利者。然而,人類科技發明史上的成功案例大都是一棒接一棒攀登的結

        果。那么,在卡托普利成果的幕后,到底還有多少“巨人”的肩膀呢?

              其實,醫學界早就認識到了蛇毒的降血壓作用,并為之進行了卓有成效的探索。1933年,剛畢業的毛里西奧羅查席爾瓦,曾目睹了一

        位被巴西蝮蛇咬傷的患者不治而死的全過程。他發現患者發生低血壓休克時,老師用了很多升壓藥都沒有把患者的血壓升上去。他的老師

        也是納悶,為什么患者的血壓升不上去呢?難道蛇毒里含有未知的神秘物質?

              老師的疑問讓毛里西奧羅查席爾瓦久久不能釋懷,難道蛇毒里面存在一種能夠降低血壓的特殊物質?1948年,他從蛇毒中成功提取了一

        個具有肽結構的特殊物質,這種物質就是“緩激肽”。然而緩激肽制劑在血液里的半衰期很短,幾分鐘就完全失效了,因此沒有太大的實

        用價值。

              1965年,巴西籍博士費雷拉從巴西蝮蛇蛇毒的提取液里找到了一種可以增強緩激肽作用的肽類物質,他把它命名為緩激肽增強因子。

        然而,緩激肽增強因子在人體內存在的時間仍然非常短暫。研究到這里,似乎離成功就只有一步之遙了,可是費雷拉卻終止了此項研究。

        費雷拉轉而潛心研究前列腺素在炎癥和疼痛方面的作用和機制,后來在該領域取得了一定的成就。

              接下來的工作就看羅伯特范恩爵士了。羅伯特范恩可是個醫學大家呀,他先后在伯明翰大學、牛津大學學習,曾任英國倫敦皇家外科學

        院教授。他由于對前列腺素的研究貢獻,獲得了1982年的諾貝爾生理學及醫學獎。羅伯特范恩以費雷拉帶給他的部分蛇毒的干提取物作為

        基礎,決定進一步開展新型降壓藥物的研究。

              然而,該把這個艱巨的任務交給誰呢?1967年,羅伯特范恩說服了他的同事巴克爾,由他來進行后續的研究。通過用費雷拉的蛇毒提

        取液與體外制備的血管緊張素轉化酶的反應,巴克爾發現了蛇毒中含有有效的血管緊張素轉化酶抑制劑。

              盡管蛇毒能夠降血壓,但是蛇毒并不能直接應用于人體,否則蛇毒會致死人命的。羅伯特范恩還有一個身份,那就是制藥公司施貴寶研

        究院的顧問。羅伯特范恩深知這項研究的商業價值,因此建議施貴寶公司對蛇毒提取液進行深入研究。盡管施貴寶公司對該研究課題意見

        不一,但是有兩位實驗科學家對該研究課題十分感興趣。這兩位實驗科學家就是生物化學庫什曼和有機化學家奧特梯。

              “登峰”需要勇氣和智慧

              庫什曼和奧特梯都是訓練有素的藥理學專家,在發明卡托普利的“登峰”過程中表現出了堅韌的毅力和非凡的智慧。

              他們制定了周密的科研計劃,并一步一個腳印地向前推進。首先從費雷拉的蛇毒提取物中分離出了一種九肽化合物,即含有9個氨基酸

        的多肽化合物。這種化合物具有較長的持續作用時間,被命名為替普羅肽。

              1971年,由施貴寶出資5萬美元合成了1000克替普羅肽。通過在志愿者身上進行的臨床試驗,證明替普羅肽確實是人體內血管緊張素

        轉化酶的抑制劑。替普羅肽作為第一代的血管緊張素轉化酶抑制劑,不能制成口服制劑進行使用,這是其臨床應用的一大障礙。

              庫什曼和奧特梯決心突破這個障礙,從而為其走向臨床鋪平道路。他們通過分子修飾研制出了具有較好口服生物利用度的藥物,并被命

        名為卡托普利。他們通過合成獲得的卡托普利口服制劑開始應用于臨床,標志著世界上第一個血管緊張素轉化酶抑制劑口服制劑誕生了。

        1978年以后,商品名為開博通的卡托普利口服制劑開始在市場上銷售。

              庫什曼和奧特梯獲得1999年度的雷斯克臨床醫學研究獎,一是為了表彰他們為發明卡托普利降壓藥所做出的突出貢獻,二是為了表彰

        他們的工作開創了一種新的藥物開發技術。這種技術就是基于結構的藥物設計,即使在現在這種方法仍然十分有效。

              沒有終點的創新之路

              卡托普利降壓藥在商業上的成功,并沒有束縛住科學家進一步創新的腳步。為了獲得更好的降壓藥,默克公司的科學家接過了發明創新

        的“接力棒”。

              他們通過結構分析和臨床試驗,終于開發出了依那普利。盡管依那普利是卡托普利的仿制藥,但是依那普利具有更好的口服生物利用

        。并且,依那普利還有一個優點,那就是可以延遲藥物的作用時間,這樣一來一天給一次藥就可以達到治療效果了。

              1981年,默克公司完成了依那普利的臨床試驗,并獲得了依那普利的銷售資格,商品名為馬來酸依那普利。馬來酸依那普利作為第二

        代血管緊張素轉換酶抑制劑,于1985 年 12 月 24 日由 FDA (美國食品藥品監督管理局)批準上市。此后,多家制藥企業跟進降壓藥物

        的研發,其中普利類的藥物也在不斷地擴軍,從而為心腦血管病的治療帶來了福音。

              《中國心血管病報告》指出,2013年中國高血壓直接經濟負擔已增長到2106.5億元,抗高血壓仍然是一項關乎全民健康的戰略性課題。

        據最新統計數據,2015年中國抗高血壓藥物市場規模達到252.39億元,而復方普利類藥物的增速居于首位。

              

              參考文獻:

              【1】品途網.《從敵人到朋友,動物毒素類上市及在研藥物盤點》,鳳凰網科技,2017-09-14。

              【2】陳清奇.《基于模仿創新的小分子藥物發明》,科學出版社,2012年版。


              轉發自: 北京科學技術協會信息中心官方賬號


        億珂,伊布替尼成為歷史的重磅新藥

              Imbruvica(億珂,伊布替尼)最初出現時,有人曾把它稱作是“慢性淋巴性白血?。–LL)領域的格列衛”,也有人親昵地叫它“上

        帝的禮物”。

              這款改變了血液癌癥治療的重磅藥物,背后有著太多不可思議的數字,對于許多患者來說,它能帶來接近90%的緩解率;從1期臨床到

        最終獲批,它只用了不到5年的時間;在首次獲批的短短14個月內,它總共斬獲了FDA的四項適應癥批準。2017年,億珂獲得國家食品藥

        品監督管理總局批準上市。一年后,它又成為了17款被納入國家基本醫療保險的抗腫瘤藥之一。

              值得一提的是,這款突破性的新藥,與藥明康德子公司合全藥業有著不解之緣。早在2009年,合全藥業就開始生產伊布替尼膠囊的臨

        床1期用藥,并一直支持這款新藥從臨床試驗到獲批上市的歷程。截止目前,億珂已在全球90多個國家獲批,合全藥業也已為其累計生產了

        80多噸原料藥及中間體。

              我們很高興看到合全藥業能夠協助這款改變血液癌癥治療的新藥來到全球患者身邊。在今天的這篇文章中,我們也將介紹這顆殺死血液

        腫瘤的子彈,其背后跌宕起伏的研發歷程。

              1952年,華盛頓沃爾特里德陸軍醫院的兒科醫生Ogden Bruton發現了一種名為“先天性無丙種球蛋白血癥”的疾病。通過蛋白質電

        泳技術,Bruton醫生很快就發現了這些患者都缺乏血清球蛋白?,F在,這一原發性免疫缺陷被稱為X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)。

              但直到40年后,XLA的遺傳基礎才被揭示。在XLA患者體內,B細胞中的一種酪氨酸激酶缺乏表達,導致骨髓中的前體B細胞不能發育

        為成熟B細胞并進入外周血,進而導致XLA患者體內所有同種型的血清免疫球蛋白都明顯減少或缺失。1993年,兩個實驗室獨立解碼了這

        種酪氨酸激酶的基因序列,這才將疾病和基因突變聯系到了一塊兒。

              為了紀念發現第一例XLA的Bruton醫生,人們以他的姓氏命名了這款酪氨酸激酶(即BTK)。此后,科學家們在更多XLA患者的突變分

        析中檢測到了超過800種各式各樣的BTK基因異常。這些突破性的發現,可謂是了解原發性免疫缺陷遺傳基礎的里程碑。從那時起,人們開

        始關注BTK在B細胞發育和功能中的多種作用。

              在隨后的幾年里,科學家們發現,BTK不僅參與了XLA的發病,還在許多生物學過程中都扮演了重要角色:BTK可以傳導,分化和放大

        細胞各種表面分子與其微環境通信的信號,同時還可以反過來激活許多主要的下游信號傳導途徑。

              其中,BTK在B細胞受體(BCR)信號傳導中的關鍵作用引起了人們的注意。BCR的信號傳導不僅傳遞與特定抗原接觸后的適應性免疫

        應答信號,還在B細胞的發育中起到基礎作用。通過抗原誘導一系列蛋白質相互作用以及信號分子的募集,BTK會被激活并響應BCR信號,

        從而導致B細胞存活,增殖,分化和產生抗體等過程。顯然,一旦BTK缺失,BCR信號就不足以誘導B細胞的分化。BTK突變也會造成BCR信

        號傳導反應異常。

              有趣的是,如果B細胞中的BTK過表達,也會引起問題,尤其是炎癥和自身免疫疾病。此外,BTK在造血系統的大多數其他細胞中也都

        有表達。有研究報道BTK在血小板,巨噬細胞和破骨細胞的發育中也發揮了一定的作用。另一些研究人員指出,BTK參與了一些B細胞進程,

        也有可能帶來B細胞惡性腫瘤。

              由于BTK缺陷主要影響B細胞,BTK也自然成為了自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個治療靶點。很多公司開始針對

        BTK的分子結構和功能來設計具有激酶選擇性的抑制劑。其中也包括由“科學狂人”J. Craig Venter博士創立的一家名為Celera的公司。

              在世紀之交的2000年,Celera公司一度因與美國國立衛生研究院同時完成人類基因組草圖而聲名大噪。但不久后Venter博士辭職離開,

        公司也轉而進行新藥研發。然而,其大部分嘗試都沒有成功。隨著公司戰略目標的再次轉移,很多臨床前分子也在2006年被轉賣給其他公司

        ,但這段藥物研發領域的短暫涉足,卻孕育了一款極具潛力,靶向BTK的小分子。

              有趣的是,這款小分子最初并非作為藥物,而是以“工具化合物”的角色被開發的,它可以與BTK共價結合。由于共價藥物可與人體內

        蛋白非選擇性、不可逆、永久結合,一旦脫靶結合到正常的人體蛋白上,可能引起嚴重的毒副作用,這種潛在風險使共價藥物一度成為藥物

        研發的禁忌。因此,Celera公司只是把這款分子當作是工具,協助BTK抑制劑的篩選。

              雖然這款“工具化合物”在類風濕關節炎等自身免疫疾病中表現出了一定的成藥潛力,但Celera最終還是沒有堅持開發這款小分子。但

        在2006年,一家名為Pharmacyclics的公司,卻決定以600萬美元,將這款分子以及其他一些候選藥物購入囊中。

              同年,美國FDA無情地拒絕了Pharmacyclics主打藥物的上市申請。一時之間,這家公司陷入了深深的危機。沒有人能想到,這款從

        Celera斬獲的小分子,不僅使公司起死回生,更開啟了一段傳奇……

              從免疫疾病到血液癌癥

              在Pharmacyclics,這款小分子被命名為PCI-32765(后被稱為ibrutinib)。和先前的一些研究所發現的一樣,科學家們證實這款BTK

        共價抑制劑能夠以劑量依賴的方式,顯著抑制關節炎的發展。

              有意思的是,Pharmacyclics公司當時的首席執行官Richard Miller博士并沒有繼續關注PCI-32765在自身免疫疾病中的表現,而是意

        識到了它在B細胞癌癥中的無限潛力。作為一名血液腫瘤的專家,他非常了解,在癌變的B細胞上,BTK蛋白正處于過度活躍的狀態。一款

        共價抑制劑,或許正是我們所需要的。

              在狗的自發性B細胞淋巴瘤中,Richard博士和他的團隊首次證實了PCI-32765的體內活性。然而,這種活性表現并不突出,他們所獲

        得的臨床前數據,并不是壓倒性的積極結果。這值得花數百萬美元來進行臨床驗證嗎?況且,由于這款小分子的共價結合作用,很多研發

        人員仍然持否定態度。

              促使Richard博士下定決心繼續推進研究的,是他的醫者仁心。很多患者正在死亡的邊緣,亟需更有效的治療,他不愿意因為對共價機

        制風險的不確定擔憂,而讓這些患者再無止境地等下去。

              突破性療法的誕生

              2009年,以ibrutinib之名,PCI-32765的1期臨床試驗啟動了。第二年,Pharmacyclics公司在美國血液學會(ASH)年會上報告了幾

        項1b/2期試驗中,ibrutinib用于各種B細胞惡性腫瘤的概念驗證數據。臨床初期的積極數據引起了業界的廣泛興趣。不久后,楊森制藥也

        宣布與Pharmacyclics進行合作,共同研發這款新藥。

              Ibrutinib也沒有令研究人員失望。在一項國際多中心的單臂2期試驗PCYC-1104研究中,接受ibrutinib治療的111名患者療效顯著,總

        體緩解率為65.8%,中位緩解持續時間為17.5個月!

              基于這項試驗的出色數據,ibrutinib獲得了FDA的突破性療法認定。2013年6月末,Pharmacyclics公司向美國FDA遞交了新藥申請,

        11月18日,僅僅四個多月后就獲得FDA加速批準上市,單藥用于套細胞淋巴瘤!這距離首次進行臨床試驗也才不到5年。Ibrutinib也有了

        更為大家熟知的名字——Imbruvica。

              同時,Imbruvica在慢性淋巴性白血病中也表現出了驚人的療效。2013年12月,在140名慢性淋巴性白血病患者中開展的臨床試驗顯

        ,Imbruvica單藥治療后,曾接受過其他治療和首次接受治療的患者中,分別有88%和86%出現緩解。這是一個激動人心的結果!對于這

        些患者而言,這款全新的藥物意味著他們可以脫離對化療的依賴。

              更長久的隨訪研究表明,Imbruvica單藥治療既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病患者,總體緩解率高達89%,中位無進展生

        存期長達52個月,總體生存期達到57%。

              隨后的兩年內,憑借多項臨床試驗的成功,Imbruvica又快速在FDA獲批包括慢性淋巴性白血病和華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom 

        macroglobulinemia)在內的多項適應癥。截至目前,已拓展至邊緣區淋巴瘤(MZL)和慢性移植物抗宿主?。╟GVHD),共有6項適應。

              2017年6月,Imbruvica(億珂)獲國家食品藥品監督管理總局批準上市,單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病/小淋

        巴細胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。距離其在FDA首次獲批只間隔了4年。今年10月,億珂被納入

        國家基本醫療保險目錄新藥名單。11月,億珂獲國家藥監局批準擴大適應癥,用于華氏巨球蛋白血癥的治療。隨著此次獲批,億珂成為國

        內首個也是目前唯一獲批用于治療該疾病的靶向口服藥物。

              后記

              自20世紀末找到導致XLA的BTK基因突變以來,科學家們不但快速確定了BTK在B細胞發育和功能相關的多個重要信號通路中的關鍵作

        用,更是在過去十多年間帶來了BTK靶向藥物的上市。

              隨著這些令人興奮的進展,Imbruvica成為了轉化研究的典范。隨著這款重磅新藥在全球90多個國家的獲批,許多B細胞惡性腫瘤患者

        的生活迎來了巨大改善。這需要科學家敢于挑戰傳統的洞見和勇氣,也離不開轉化醫學中來自學術界和產業界的攜手努力。我們期待業界能

        從成功案例中不斷汲取經驗,帶來更多造?;颊叩膭撔滤幬?。


        轉載:藥明康德/報道


        意外的驚喜 輝瑞西地那非研發之路

              1998年3月,萬艾可獲FDA批準,成為“勃起功能障礙”的治療藥物,被譽為20世紀90年代男科領域兩個革命性進展之一。至今,全

        世界120個國家的男性同胞服用了近20億粒萬艾可,萬艾可成為了名副其實的“暢銷藥物”。

             萬艾可的英文名字Viagra是由Vigor(活力)和Niagra(尼亞加拉)組合而成,尼亞加拉瀑布一直是美洲人甚至歐洲人所熟知的蜜月圣

        地,它的“新年頭紗”瀑布和雷霆萬鈞的力量更是聞名遐邇。在中國大陸因注冊商標問題還與廣州威爾曼公司進行了一場為期十年的官司,

        無奈最終被命名為大眾并不太熟知的“萬艾可”。

             萬艾可這個“幸福的意外”始于1985年輝瑞計劃研發一類可增加心房鈉尿肽的降壓藥物。此時已有研究表明,心房鈉尿肽可激發腎中的

        環鳥苷酸(cGMP),加快利尿,而磷酸二酯酶5(PDE5)可將cGMP轉化為單磷酸鳥苷(GMP),故決定以PDE5作為靶標,開發PDE5

        抑制劑降壓藥。

             1989年發現安萬特公司的抗過敏藥扎普司特舒張肺動脈血管可能與PDE5有關,故以具有輕微PDE5抑制作用的扎普司特為苗頭化合物進

        行相關研發。隨后的三年內輝瑞的5人藥化小組經過骨架躍遷和藥效團探索,設計并合成了1600個化合物,最終研發出西地那非。

             枸櫞酸西地那非自1998年上市以來,累積銷售額破3000億,為輝瑞創造了數百億美元收入,為輝瑞帝國版圖的迅速擴張奠定了基礎,

        也成就輝瑞帝國在全球制藥領域的領先地位。

             先導化合物的發現

             對扎普司特(1)的三唑并嘧啶酮母核進行一系列的變換,發現三唑環變換成甲基吡唑環(2)后,活性和選擇性均顯著提高,分子模擬

        顯示,衍生物2與cGMP的的尺寸、形狀和偶極距相似度高,故以化合物2為先導化合物,做進一步優化。

             先導化合物的優化

             分析化合物2母核結構,3位甲基相當于鳥苷酸的戊糖環,履行了核糖片段與受體發生疏水性結合的功能,但體積小,故將其變位正丙基

        ,得到了衍生物3,活性和選擇性進一步提高。5位存在的苯環取代基是必須基團,相當于cGMP磷酸結合位置,1位甲基對PDE5的選擇性

        很重要,去掉后活性降低(4)。

             對5位苯環進行優化發現,利用羥基、硝基、甲磺酰胺基和環丙甲氧基置換乙氧基,活性降低,說明乙氧基是重要的基團。分子模擬也

        顯示了乙氧基的氧孤電子對與N6的氫原子形成分子內氫鍵,提高了苯環與母核的共面性,并且連接尺寸大的疏水性基團不利于活性。

             化合物3仍為最優結構,但是尚未探索苯環5'位置的取代基對活性的影響,且其脂溶性約為水溶性的10000倍,口服吸收效果差,故在

        5'位引入極性基團以提高化合物的成藥性。

             在苯環上變換或引入基團有三方面的考慮:一是由于這個位置相當于cGMP 的磷酯基,引入模擬磷酯的基團可提高與PDE5 酶的互補性

        結合;二是加入極性或成鹽基團以有利于水溶性;再一是在研發扎普司特的構效關系時發現,5'位存在有磺?;蚧酋0坊商岣呖惯^敏活

        性,提示這個位置可容納新的基團。綜上化合物10兼顧了體內活性、選擇性和藥代性質,故將其制成枸櫞酸鹽,并命名為西地那非進入臨床

        研究。

             意料之外

             枸櫞酸西地那非(10)臨床Ⅱ試驗階段,心絞痛患者接受治療后,沒能達到預期的效果,因此提前終止了臨床試驗。

             臨床試驗人員在對西地那非的臨床效果進行分析意外發現,一些男性受試者服藥后出現生殖器勃起現象,且勃起程度與服用劑量呈正相

        關,而高劑量組則有90%的人有勃起現象。

             1994年輝瑞以勃起障礙為適應癥重啟西地那非臨床Ⅱ試驗,結果顯示,12名受試者,有10例受試者勃起功能顯著增強。

             Ⅲ期臨床研究,證實西地那非確實可增強男性勃起的功能,1998年FDA批準其上市。

             枸櫞酸西地那非的口服生物利用度F=40%,血漿達峰時間為1h,半衰期t1/2 =2h,肝臟中主要經CYP3A4代謝,發生N-去甲基化,去

        甲基代謝產物仍具有抑制PDE5作用,但強度只是原藥的50%。

             西地那非的副作用主要有低血壓和藍視障礙,其中藍視障礙主要與西地那非抑制PDE6 (IC50=37nmol/L)有關。

             小結

             盡管輝瑞試圖將萬艾可粉飾為“緣分和科學”的結晶——“萬艾可的發現不是意外、不是偶然,而是創造性思維和研究方向從心絞痛到

        勃起功能障礙的重新聚焦”或“對勃起機制更好的理解催生了新型口服藥物枸櫞酸西地那非”,但這并不能改變它作為“垃圾桶決策模型”

        (Garbage Can DecisionProcess)經典案例的命運,即先有解決方案,再去找可以用它來解決的問題并制造需求。

             治療男性勃起功能障礙藥物領域,主要有輝瑞西地那非、禮來他達拉非和拜耳伐地那非三大品牌,三大品牌全球銷售額合計已超過35億

        美元。目前,他達拉非是世界公認的治療男性勃起功能障礙最好的藥物,其全球銷售額自2007年起迅猛增長。2013年全球銷售額實現首次反

        超西地那非,2017年全球銷售額23.23億美元,遠超同年西地那非的12億美元,2018年受仿制藥沖擊,這兩款原研藥銷售額均出現下滑,下

        降幅度分別為20%和47%,專利懸崖現象凸顯。

             西地那非是一個原研+仿制的差異化競爭共同做大蛋糕的案例,隨著他達拉非的專利到期,外加其長效安全,仿制藥上市后勢必降低患

        者購藥成本,帶來新的增量。期待越來越多的國內藥企加大對他達拉非的布局,挖掘新的機會。

        參考資料

        1 Terrett NK, Bell AS, Brown D, et al. Sildenafil(Viagra(TM)), a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase

         with utility for the treatment of male erectile dysfunction. Bioorg MedChem Lett, 1996, 6: 1819?1824)

        2 Wilson SR, Wilson RB, Shoemaker AL, etal. Antiallergic 8-aza-purines 3. Structural characterization 

        of2-(2-propoxyphenyl)-8-azahypoxanthine, 2-(2-propoxy-

        5-(propylsulfonyl)phenyl)-8-azahypoxanthine,and 2-(2-propoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)phenyl)-8-azahypoxanthine.

         J AmChem Soc, 1982, 104: 259?264

        3 Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: fromangina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond

        Nat Rev Drug Discov, 2006, 5: 689?702

        4 Sung BJ, Hwang KY, Jeon YH, et al. Structure of the catalyticdomain of human phosphodiesterase 5 with bound drug molecules. 

        Nature, 2003,425: 98?102)

        5 郭應祿. 萬艾可問世引發的思考[C]. 中國性學會. 中國性學會成立十周年首屆中國性科學高級論壇論文匯編. 中國性學會:中國性學會, 

        2004:13-14.


        來源: 藥渡   文 | 劉sir



        澤布替尼研發歷程

               2020年百濟神州的澤布替尼創造了中國企業原創新藥在中美兩地同步(時間相隔短于一年)獲批的歷史。研發客將澤布替尼評選為

        2020年度新藥,并在本文中回顧其研發歷程,希望能為中國產品提供借鑒。

               早期階段:資金法規處處碰壁

               澤布替尼是第二代選擇性BTK抑制劑,它在百濟神州出現屬于一個偶然。2012年,現任百濟神州全球研究和亞太臨床開發負責人的汪

        來博士在參加一個會議時,恰巧聽到BTK靶點新藥的研發進展。會上產品公布的數據相當不錯,但汪來發現它并不能對BTK靶點達到完全抑

        制,且會與EGFR、HER4、JAK3等靶點結合,療效和安全性都有改善的空間。

               百濟神州嗅到了加入BTK抑制劑研發賽道的契機,而且在化合物篩選階段,即已確定尋找差異化分子的目標——與靶點結合更專一且

        抑制率更高。這為之后澤布替尼獲得中美兩國監管機構認可奠定了基礎。

               澤布替尼是百濟神州成立后合成出來的第3111個化合物,所以產品代號是BGB-3111。但就在化合物剛剛篩選出來的時候,百濟神州

        出現了資金緊張問題,最困難的時候公司賬上僅剩幾十萬元人民幣,連發工資的錢都沒有。

               然而,百濟神州看好澤布替尼的未來,不舍得將這一產品拱手賣掉換錢,所以公司創始人歐雷強決定通過出售公司其他產品的海外權

        益來募集資金。最終百濟神州在2013年將處于臨床前研究階段的BGB-283(RAF抑制劑)和BGB-290(PARP抑制劑)海外權益相繼轉讓

        給默克雪蘭諾,將得到的首付款作為澤布替尼研發的資金來源。

               此后,澤布替尼開始邁出實現中美同步開發的探索步伐。這條路不用說是對于中國的初創公司,即使對于成熟的跨國公司,在當時中

        國的法規環境下也是前途未卜。

               早期臨床階段,澤布替尼在國外的研究開展還算順利,2014年8月在澳大利亞開啟首次用于人體的臨床研究(FIH),研究代號

        BGB-3111-AU-003(NCT02343120),2015年美國也加入這項研究,其他加入的國家還有意大利、韓國和新西蘭。但澤布替尼在中國

        的臨床研究從申請到獲批等了一年,2015年2月遞交申請,2016年2月才得到臨床研究批件,此時國外的研究已于2015年底在美國血液學

        會(ASH)年會上公布初步結果。

               2020年,研發客年會。研發客出版人戴佳凌給百濟神州頒發年度新藥獎,汪來博士代表百濟神州領獎。更多內容請見第四屆研發客創

        新藥高峰論壇頒出年度9大獎項

               注冊階段:天時地利人和

               幸運的是,澤布替尼的研發發生在中國藥品審評審批制度改革的前夜。

               2015年8月國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(44號文),藥品審評資源向創新藥傾斜。國際先進的創新藥

        審評審批理念被國內藥品監管機構快速引入,提高審評審批效率,建立創新藥加速審評程序、溝通交流機制,接受境外研究數據,一夜之

        間這些過去感覺還很陌生的政策詞語就在中國迅速落地,成為實現澤布替尼中美同步開發的最關鍵契機。

               百濟神州也借機敏銳地將產品開展注冊研究的主戰場轉向國內,利用國外I期研究已經取得的爬坡數據在國內迅速完成橋接試驗,緊接

        著即在2016年12月啟動針對復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的關鍵II期臨床研究(BGB-3111-206),此時距離國內I期研究啟動才剛

        剛過了6個月。而僅一年半后的2018年6月,BGB-3111-206研究就公布研究結果。

               原本百濟神州就打算以一項I期研究加一項II期研究的方式讓澤布替尼盡快上市,恰好遇上國內監管政策改革,加上中國豐富的患者資

        源,轉向國內開展的II期研究讓原來耽誤的時間被迅速追趕。

               有了天時地利,澤布替尼最終實現中美同步開發的決定性因素則在于其注冊團隊堅持不懈與中美兩國監管部門保持積極溝通。百濟神

        州決定在中美兩國均使用BGB-3111-AU-003和BGB-3111-206的數據作為澤布替尼MCL適應癥上市申請的依據。公司與國家藥品審評中

        心(CDE)的第一次正式溝通交流發生在2018年2月,同年8月百濟神州向CDE遞交澤布替尼上市申請并獲受理,由此推測2月的會議上,

        雙方已基本達成一致意見。

               但說服FDA的過程顯得比較艱難。公司注冊團隊2015年就開始與FDA溝通產品開發計劃,直到2018年8月,FDA才明確同意百濟神州

        提出的做法。不過期間的每次溝通都有收獲,在2016~2018的3年間,澤布替尼先后獲得FDA授予的“孤兒藥認定”、“突破性療法認定”、

        “優先審評”等多 項特殊認定,這些認定也促成了FDA對產品加速獲批的認可。

               最終澤布替尼的MCL適應癥在2019年11月和2020年6月分別獲得中美兩地上市批準,而且基于相同的研究數據,包括BGB-3111-AU-003

        和BGB-3111-206研究共118名MCL患者的療效和安全性數據,以及BGB-3111-1002、BGB-3111-205、BGB-3111-207、BGB-3111-210

        這4個研究共220名各類淋巴瘤患者的安全性數據,除第一個研究以外,其他數據均來自中國患者。

               由上可見,澤布替尼實現中美同步開發有幾個重要影響因素,首先是在立項階段選擇具有潛在療效優勢的分子作為研發目標,其次恰

        好趕上國內藥品審評審批制度改革契機,最后是百濟神州研發和注冊團隊嗅覺敏銳,創新產品開發計劃敢于向政策借力。這三點成就了澤

        布替尼中美同步開發的目標。

               如果2015年的藥品審評審批制度改革沒有發生,澤布替尼要想在中美兩地同時上市,很可能需要分別在兩國開展注冊性臨床研究,這

        會讓剛成立不久的百濟神州在資金、人才、時間方面同時承受更大的壓力。

               WPP子公司KMR集團曾在2016年發布過一項關于臨床試驗成本的研究,統計了7家大型制藥公司在2010~2015年間開展的726項臨床

        研究成本數據,結果顯示各期研究花費的中位值是I期340萬美元、II期860萬美元、III期2140萬美元。

               百濟神州最終遞交的研究數據包括兩個I期研究和四個II期研究,若根據KMR給出的花費計算,大約需要4100萬美元(約2.7億人民幣)。

        如果中美兩國分開進行,花費就需要翻倍達到接近1億美元,而百濟神州2016年在納斯達克上市的募資規模也僅是1億美元,且據報道公司

        上市前手頭現金只剩2000多萬美元。

               百濟神州并不像跨國制藥巨頭那樣在全球具有完備的產品研發網絡,如果兩地分別開展研究實際操作難可能更大,花費也會更大,改

        革以前國內各階段臨床研究均要審批才能進行且耗時漫長,以百濟神州當時的資金實力很可能無法承擔高額花費以及曠日持久的研發耗時。

               因此,國內藥品審評審批制度改革降低了創新藥實現境內外同步開發的成本和難度,除此以外,對于實現產品上市后在國內外的市場

        價值也是影響巨大。

               改革的意義,可以從競爭產品銷售業績的角度來體會。在澤布替尼上市之前,全球獲批上市的BTK抑制劑有強生/艾伯維聯合開發的伊

        布替尼(Ibrutinib)和阿斯利康的阿卡替尼(Acalabrutinib),兩者獲批的時間分別是2013年11月和2017年11月。根據公司財報披露,

        2019年伊布替尼全球銷售額為80.85億美元,阿卡替尼2018和2019年全球銷售額分別為0.642億美元和1.64億美元。

               如果一開始就按照2020年新版《藥品注冊管理辦法》的注冊路徑,澤布替尼有可能實現和阿卡替尼幾乎同時獲批上市。新版《藥品注

        冊管理辦法》對于創新藥審評,從遞交臨床研究申請到申請注冊上市,都規定了具體的時限。

               澤布替尼研發過程中最明顯的耽擱是在國內IND申請階段,此外是上市申請階段。新版《藥品注冊管理辦法》已將IND審批的時限縮短

        到60天,同時明確優先審評的時限為130天,并要求藥品檢驗和生產檢查與技術審評同時進行且在審評時限之前完成。這意味著如果澤布替

        尼的研究放在現在,中國患者可以直接加入全球多中心I期研究隊列,僅這一項就能比原來的研究方案節約1年,同時其在國內的上市申請時

        間也可能會大幅縮短。

               但審評審批效率提升還是讓澤布替尼成為BTK抑制劑的中國第二,上市時間早于阿卡替尼,并在2020年底成功完成醫保談判被列入國

        家醫保目錄。百濟神州發布的2020半年報顯示,澤布替尼上市后第一個半年的銷售收入是769萬美元,這一收入完全來自美國市場,預期

        產品在中國獲批并加入醫保目錄,2021年可以實現銷售額明顯提升。

               當下國內監管法規對于創新藥實現境內外同步開發的障礙已基本消除。根據研發客統計,目前還有近百家國內創新藥公司的150多個產

        品在國內外同時開展臨床研究,其中部分產品亦采用境內外同步開發的辦法推進產品研發,如思路迪與康寧杰瑞的KN035、愛科百發的

        AK0529。曾經,全球同步開發是高難度的代名詞,但在未來將成為常態。


        本文轉發來自 研發客的雪球專欄  撰文 施櫻子



        “抗流感神藥”達菲(奧司他韋)的前世今生

                雖然達菲成名已久,如果不是這場從上月至今肆虐大江南北的流感,很多人可能還不知道達菲/奧司他韋這個藥物,可能也不會在

        交網絡上對奧司他韋相關的話題產生極大的興趣。

                作為一個醫藥人,如果進一步深入了解達菲上市前前后后的故事,可能會對制藥行業產生全新的認識,當做故事看,非常精彩,堪比

        銀幕大片,當新藥史來研究,你會發現制藥行業利潤背后的艱辛,無論是研發科學家,還是制藥企業、藥業大亨,所付出均超出常人

        想。

                1.一張海報給科學家了研發靈感

                就像蘋果砸出牛頓的靈感一樣,達菲的研發緣起于一張學術會議海報。

                1992年10月14日,在洛杉磯一個學會年會上,吉利德科學公司的一名科學家比朔夫貝格爾(Norbert Bischofberger)博士休息時被一張

        海報所吸引。

                這張展示藥物研發成果的海報內容是一種代號GG167的化合物可以抑制流感病毒在小鼠體內的復制。

                這個研究成果由澳大利亞一家生物科技公司 Biota 所擁有,并授權由葛蘭素制藥開發上市,也就是后來的1999年被FDA批準上市的樂感

        清(扎那米韋),也是抗擊流感病毒的一種藥物,這是后話了。

                比朔夫貝格爾看到這個后,就有了自己的不同的想法。

                在這之前,抗擊流感病毒只能靠兩大“金剛”——金剛烷胺和金剛乙胺,不良反應較多,致幻、精神異常什么的,而且容易耐藥,GG167

        這個藥物的確有獨特作用,靶點清楚,直接針對流感病毒繁殖的一個酶——神經氨酸酶。

                抑制住這個酶的活性,就切斷了新病毒和舊細胞的練聯系,病毒就沒法感染新的細胞,也就抑制了病毒的繁殖。

                但是由于GG167的化學結構特點,使得它沒法被腸道吸收,所以不能做成口服的,只能做成粉末噴劑,通過吸入肺里起作用,這個不

        太方便。

                比朔夫貝格爾正是看到了這個缺陷,決心投入到對口服抗流感病毒的藥物的研究中。

                2. 開發過程一波三折

                比朔夫貝格爾請求吉利德公司成立了以自己為組長的研發小組,小組里包括有機化學家、生物學家、計算機專家等,開啟了夢想之

        路。

                現實卻不如預期的那般順利,比朔夫貝格爾的計算機專家多次設計藥物分子結構模型,然后有機化學家開始按模型進行化學合成,最

        終再做動物實驗。

                這樣的過程多次反復,歷經三年,也就是到了1995年底,得到了初步符合要求的化合物GS4071,。

                不過令人失望的是,這個化合物經小鼠灌胃給藥后,發現并沒有被吸收進血液,也就是說,丫和葛蘭素的GG167有同樣的缺陷!

                還好,研發小組沒有灰心,繼續調整,最終又設計出了新的化合物GS4104,小鼠可以胃腸吸收進入血液,然后再轉化成GS4071來產生

        抗病毒效應。

                3. 動物實驗僅僅是第一步

                熟悉藥物研發的朋友知道,小鼠身上的成功不能宣布藥物研發成功,因為還要經過大型動物、人體身上的相繼實驗才能真正成功。

                接著吉利德公司的科研小組相繼在大鼠、猴子、雪貂身上進行了實驗,結果非常滿意!

                接下來人體試驗如果通過就說明真的有效了,但是到這里遇到困難了,我們知道,人體試驗也就是臨床試驗,非常復雜,像我們現在

        的臨床試驗一般分為I、II、III和IV期臨床試驗。

                耗資高達幾個億美元的臨床試驗對于當時的吉利德公司是個天文數字,這時必須找合作伙伴了。

                4. 羅氏公司投入巨資

                1996年1月,吉利德公司開始就轉讓使用權和多家大藥企談判,羅氏成了最佳選擇,同年9月30日,吉利德和羅氏達成協議,將GS4104

        的生產和銷售權轉讓給羅氏,羅氏付給吉利德1千萬美元繼續試驗,如果臨床試驗順利,羅氏再付4千萬美元,正式上市后,羅氏也會分一

        部分銷售利潤給吉利德。

                當時,平均5個進行臨床試驗的藥物只有1個能獲批,所以這個風險非常大,如果最終沒成功,羅氏投入的數千萬美元也就打水漂了!

                5. 解決生產原料問題

                羅氏介入后,發現滿足臨床試驗的原料就是個問題,為啥呢?原來吉利德科研小組使用的以奎寧酸做原料,奎寧酸來自非洲的金雞納

        樹皮,當地兵荒馬亂的,來源非常不可靠,當時科研小組的生產工藝方案也就只能100克級的生產水平,大規模臨床試驗量遠遠不夠!

                這時羅氏公司的化學家馬丁·卡普夫(Martin Karpf)提出一個新的合成辦法,用莽草酸代替,莽草酸這玩意兒來源廣泛,很多植物中都

        有,尤其是中國盛產的八角茴香里最多,中國進口價格也便宜,所以大批量生產的問題就這么解決啦。

                6. 臨床試驗又遇波折

                生產問題解決,此刻萬事俱備只欠東風,但是有一個問題也得解決,就是流感和普通感冒的區別,這個不能混淆,混淆了勢必影響臨

        床試驗的對象,甚至以后上市后的問題。

                于是羅氏召集全球流感專家召開會議,發布流感診斷指南,比如發熱、咽喉痛、疲憊乏力等等癥狀。

                這樣可以臨床試驗了,上市前臨床試驗要做三期,第一期比較簡單,效果也不錯,這時羅氏按規矩接著付給吉利德4千萬美元。

                第二期難度略高,需要超過100人的流感病人做受試對象,不過即使100人也難找啊,因為沒有流感爆發,這太尷尬啦??!

                沒辦法,只能找了志愿者進行“人造流感”,用浸有流感病毒的棉簽插入志愿者鼻孔,如果有感染,接著服藥試驗,最終結果,效果也

        挺滿意的,比未用藥對象的流感持續時間減少了幾乎一半。

                下面是最難的第三期臨床試驗了,為了讓藥物在上市前更有說服力,此次沒有“人造流感”,決定從世界范圍內爆發流感的地區招募受

        試者。

                為了能及時的找到受試者,此次羅氏贊助了世界多個地區的流感預警系統,以便流感爆發時能及時獲取開展招募。

                可惜老天不配合,世界范圍內都沒流感爆發,僅在11月25日溫哥華地區有流感預警,不過給眾多醫生配發了藥物后,流感并沒有爆

        發,只有一個患者符合條件,這一切導致整個試驗時間延遲,一直拖至1998年6月21日,才基本完成志愿者例數,不過欣慰的是,試驗結

        果非常理想!

                7. 達菲終問世

                羅氏1999年3月24日向FDA提交申請,其后把 GS4104 正式命名為達菲,在1999年10月,達菲獲得FDA批準上市,從最初到此刻,用了7

        年時間,相比較新藥平均10~15年研發周期,這時應該可以慶功了。

                然而此刻僅僅是上市工作完成了一半,新藥上市前五年屬于處方藥,無法對公眾進行廣告宣傳,而且價格偏貴,有的人認為早兩天晚

        兩天好沒大必要,

                羅氏的推廣團隊使用了很多辦法,比如在瑞士12個城市組織達菲知識巡回講座,邀請記者參加新聞發布會,請專家就流感造成的經濟

        損失進行宣講等等。

                不過難度仍然不小,就像一位羅氏產品經理回憶時說的“七十年來,我們一直告訴人們得流感后最好是臥床休息,而現在,我們要說服

        他們去看醫生?!?/span>

                改變人們的認知和就診習慣一直到現在也是個很困難的事情,不是嗎?

                還好,當大規模的流感爆發時,人們無須教育,就會立刻認識到達菲這種藥物的重大價值,我們現在回顧來看,已經有多次這樣的經

        過了。

                8. 上市后風波不斷

                不說過去幾年,當下不也是有關于達菲/奧司他韋的標題黨新聞嗎?這樣難怪,畢竟達菲/奧司他韋是無可爭議的最著名的抗流感病毒

        藥物。

                2003年SARS疫情,達菲在廣州卷入一場造謠風波,雖然達菲大賣,但是后來證實,SARS的病原體并非流感病毒也不是禽流感,達菲按

        說是無效的,這也導致一些公眾和媒體的非議。

                到了2005年下半年,禽流感又有全球蔓延趨勢,WHO也發警告了,羅氏公司向WHO藥品儲備庫捐贈了300萬盒達菲,但是由于全球銷

        量激增,仍然有很多組織和個人指責羅氏壟斷專利。

                在這種情況下,雖然專利仍未到期,羅氏公司也宣布放開專利,2005年以后,上藥集團和東陽光相繼獲得生產授權。

                大部分藥物的上市都有著達菲類似的故事,真的希望公眾能夠對藥企尤其是致力于原研藥開發的企業能夠給予更多的支持,這樣我們

        未來才有更好的藥物來對付疾病的侵襲,更好的維護公眾健康,對于醫藥人來說,故事背后展現的機遇、創新、勇氣、膽識、突破也會給

        我們帶來很多啟示。


        本文轉載來源: 醫藥代表 作者:  大咪 


        ? 第一個重磅炸彈——苯二氮卓類藥物的研發史

           重磅炸彈”是屬于制藥業的一個專屬概念,并不是每一個藥物都能成為重磅炸彈的。一個藥物要成為重磅炸彈,其銷售額至少要超過

        10億美元。在制藥行業里,能夠進入“重磅炸彈”俱樂部的每一個藥物,其背后都有一些耐人尋味的故事。上世紀50年代末,由現代藥理學

        的奠基人之一的瑞典化學家Leo Sternbach博士研發的地西泮,就是歷史上第一個年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”藥物。

              20世紀50年代,隨著神經科學和精神病學的快速發展,許多藥企開始關注神經精神類藥物。1954年Roche作出了一項決定,大力研發鎮

        靜藥,并決定要研發出一類藥效比現有的鎮靜劑好且結構新穎的鎮靜藥,Leo Sternbach博士也被分派到這一戰略組建的團隊中。

              由于該領域的研究才剛剛開始,能為他們提供的藥理病理方面的信息太少,所以擺在他們面前的只有兩條路:要么在已有鎮靜藥的基

        礎上對其進行結構修飾,要么研發出一類結構全新的鎮靜藥。像安寧、利血平及氯丙嗪就是仿制已有鎮靜藥而上市的鎮靜劑,要想在此基

        礎上取得重大突破,實屬不易,同時研究者均對藥物合成有濃厚的興趣,所以他們決定走第二條路。

              Leo Sternbach博士開始希望從heptoxdiazine 3類化合物開始,因為他在克拉科夫大學做博士后助理期間就是研究該類化合物的,且

        該類化合物還具有以下幾個特點:①相關的研究較少;②合成難度較小且有一定的挑戰性;③結構易于修飾,方便后期的構效關系研究;

        ④“看”起來具有一定的生物活性。

              研究者在heptoxdiazine 3的基礎上,對其進行結構修飾,合成了一系列的類似物4,并欲通過引入可能提高生物活性的叔胺基團得到

        一系列衍生物5。但是在第一批鹵代烷和仲胺合成的40種新化合物中,始終沒有發現鎮靜、抗驚厥的生物活性;而40個藥物中的最后一個,

        因為團隊錯拿了甲胺(屬于伯胺)代替了仲胺,合成后致使研究團隊連將其送去活性篩選的欲望都沒有了,命名為Ro-50690后,就直接被束

        之高閣,面臨被遺棄的命運。

              但在對這類叔胺衍生物的進一步研究過程中發現,結構中的氧原子很容易丟失,變成喹啉類衍生物且產率很高,跟heptoxdiazine 3的

        母體結構不符,所以研究者進一步猜測,他們合成的這類衍生物的結構式可能是喹啉類氧化物6,該類衍生物結構上的新穎且易得極大的引

        起了他們的興趣,隨后他們又合成了一系列該衍生物,但是藥理學實驗卻令人遺憾。但是他們已經有了進一步的設想,即將該氧原子去掉

        或還原喹啉環的碳氮雙鍵。

              由于幾年內,在該領域均未取得重大進展,羅氏上層決定暫時把重心放在抗生素的研發上,所以公司上層解散了Leo Sternbach博士團

        隊,并要求他們徹底的清掃實驗室,他們的進一步設想也就因此而擱淺。在清掃實驗臺時,研究員Earl Reeder注意到一個命名為Ro-50690

        的化合物,并猜想其結構式為衍生物8,大約有一百毫克,其鹽酸鹽的晶型很好,該化合物早在1955年就已經合成出來了,但是并沒有提交

        給藥理部進行活性研究,于是Leo Sternbach博士抱著試試看的心態,把它送給了藥理部,并沒有抱多大的希望。但沒有多久,藥理部反饋

        一系列令人振奮的信息:這一化合物有鎮靜、抗焦慮、松弛肌肉的作用,比市場上的安寧、巴比妥等效果都要好,于是羅氏公司決定以意外

        失誤而獲得的Ro-50690為先導化合物做進一步的深入研究。

              由于那時候,核磁和質譜尚未問世,所以他們只能以紫外和紅外對衍生物結構進行確定,但是發現化合物8的紫外吸收及紅外譜圖與原

        料7的紫外吸收及紅外譜圖完全不同,與其他的喹啉類氧化物亦不一樣。于是Leo Sternbach博士團隊決定對該化合物的元素進行分析,以

        便完全確定其結構。

              首先他們利用三氯化磷脫掉氧原子后再在酸性條件下,進一步水解得氨基二苯甲酮、甘氨酸及甲胺,而等摩爾量的甘氨酸和甲胺只可能

        來自苯二氮卓類衍生物,不可能來自其他結構或同分異構體,所以Leo Sternbach博士確定命名為Ro-50690的化合物應該為衍生物9,而

        非衍生物8。反應機理研究顯示,可能是氮氧原子的鄰位碳原子帶正電,更利于甲胺的進攻,而非簡單的取代反應。于是Leo Sternbach博

        士團隊合成了一系列的同類衍生物11,但是活性均比化合物9差。由于衍生物9的活性高且副作用小,臨床試驗進展非常順利,并很快生產

        上市,命名為氯氮卓又叫利眠寧。臨床試驗表明,氯氮卓有類似巴比妥的抗驚厥作用,但催眠作用較弱。42家醫院中,包括慢性酒精中毒

        的眾多精神和神經性疾病的患者接受了氯氮卓的治療?;颊叩慕箲]、緊張情緒得到了顯著緩解。氯氮卓可以治療感情混亂而不會影響到人

        的思維能力。幫助人們緩解上癮情形。1959年,2000名內科醫師用它治療了2萬名病人,效果顯著。1960年,衍生物9以氯氮卓(Librium)

        為商品名在英國上市。隨后在世界范圍內上市,并且銷量節節攀升,迅速成為重磅炸彈品種。

              穩定性試驗發現,衍生物9的水溶液和混懸液極不穩定,主要原因是2位碳原子及其氨基側鏈,所以Leo Sternbach博士決定利用弱酸對

        其進行水解,令人興奮的是水解產物11的鎮靜作用與化合物9相當,進一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12,其鎮靜活性略有提高,

        這一結構上的改變為后續的構效關系研究拓寬了道路。

              在衍生物12的基礎上,Leo Sternbach博士及其團隊對其進行了全面的構效關系研究,構效關系研究表明:A環:在7位,引入吸電子

        基團如NO2、CF3等可增強衍生物的生物活性,而引入給電子基團如甲基、甲氧基等則使活性降低,而在其他的位置引入基團則活性均降

        低。B環:在1位上引入甲基則活性增強,而引入更大的基團時則活性降低,如引入正丁基時則沒有生物活性。C環:在2′位引入鹵素時(如

        F、Cl)則使衍生物的活性增強,而在4′引入取代基則活性降低。

              羅氏公司在研發苯二氮卓類鎮靜藥的過程中,合成了3000個相關的化合物,但只有氯氮卓9和地西泮13兩個獲得了成功。1963年,

        Diazepam (Valium安定)地西泮上市,成為了歷史上第一個年銷售額10億美元的“重磅炸彈”藥物。談起這一首個重磅藥物,美國報紙說

        它使得充滿焦慮的美國主流社會以半娛樂心態服用藥物的文化獲得松綁。

              惠氏公司也在氯氮卓的基礎上,開發出了奧沙西泮(Oxazepam)。而睡眠障礙由硝基安定治療,商品名Mogadon,于1965年引入。替

        馬西泮于1969年引入。鹽酸氟胺安定,商品名Dalmane,于1973年上市。到了1983年,共有17種苯氮卓類藥物上市,年銷量超過了30億,

        而今天已經有29種同類藥物上市了。對于焦慮、失落、失眠和壓力大等癥狀,藥物需要長期服用,甚至要數年。到1970年代,苯氮卓類藥

        物成為臨床上最常用的處方藥,估計有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它們。

              總之,地西泮(Diazepam)正是研究者正視偶然化學實驗失敗和偶然的失誤而執著開發成功的鎮靜藥,是歷史上第一個年銷售額超過10

        億美元的“巨磅炸彈”級的藥物,同時也是抗焦慮活性的“金標準”。歷史總是充滿著偶然與必然,但機會是留給那些有準備的人;而好

        奇心、觀察力、創造力與探索精神成就了傳奇藥物,成就了傳奇的科學人生。也正因為地西泮及不斷涌現同一家族藥物使Roche公司進入

        制藥工業巨人的行列。正所謂千淘萬漉雖辛苦,吹盡狂沙始“安定”。

        資料來源:

        Leo H. Sternbach. The Benzodiazepine Story. Journal of Medkina1 Chemistry,1978,22 (1): 1-7.

             本文來源: 藥渡  作者:人成言



        華法林的發現史:從滅鼠藥到救命藥?

              在過去的近半個世紀,華法林一直是口服抗凝藥物的代表和支柱,廣泛用于血栓栓塞性疾病、心房纖顫、人工瓣膜置換術后等領域,是

        口服抗凝藥物中的“霸主”。據統計,每100個英國人,至少有1人長期使用華法林,而在老年患者中比例更高。但隨著達比加群酯、利伐

        沙班等新型口服抗凝藥物的出現,可以為患者提供更安全和方便的治療,華法林的“霸主”地位逐漸受到挑戰。在華法林由盛轉衰的重要

        轉折時刻,作為見證者,我們有必要對這一劃時代藥物的發現歷史進行回顧,在致敬華法林發現者的同時,深思其帶給我們關于科學研究

        規律的啟示。

              1 甜苜蓿病

              20世紀20年代,北美洲大草原的牧民發現了一種奇特現象:牲畜進食發霉的甜苜蓿干草后約15 d會有出血表現(輕微外傷后出血不止,

        甚至會發生自發性出血,血液難以凝固),并在30~50 d內死亡。1924年,加拿大獸醫 Frank W.Schofield在《美國獸醫學學報》(Journal

         of the American Veterinary Medicine Association)詳細描述了這種疾病,并認為該病可能與發霉干草中的黑青霉等有關。由于與甜苜蓿

        干草有關,該病也被稱為“甜苜蓿病”。

              經過近10年的研究,人們發現:避免牲畜食用發霉的干草,或對發病后牲畜進行輸血治療,對甜苜蓿病有一定防治效果,但由于病因

        尚未破解,在整個20世紀30年代,該病對北美畜牧業仍構成很大威脅。這一時期,席卷世界的經濟危機正給美國人民的生活帶來極大困擾,

        病因尚未破解的“甜苜蓿病”疫情導致大量牲畜死亡和經濟損失,這對北美牧區的居民無疑是雪上加霜。

              在損失了牲畜的居民中,有一位名叫Ed Carlson的農夫,在一場暴風雪中,他用卡車載著一頭死亡的奶牛、一桶來自于死亡奶牛的不凝

        血、約45 kg甜苜蓿干草,跋涉約300 公里,來到了當地一所不起眼的農業試驗站,在那里他偶遇了1個月前剛剛開始研究“甜苜蓿病”的

        生化學家Karl Link,從而開啟了發現華法林的波瀾壯闊之旅。

              2 Karl Link教授生平

              Karl Link教授(1901—1978年)生于美國印第安納州的拉波特市,父親是一位路德教牧師。Karl Link于1918至1925年就讀于威斯康

        辛大學農業學院,并于1925年獲得了農業化學博士學位。隨后,他在美國國家教育委員會的資助下,前往歐洲進行博士后培訓,曾在蘇格

        蘭和瑞士進行研究并先后與Fritz Pregl(1923年諾貝爾化學獎得主)和Paul Karrer(1937年諾貝爾化學獎得主)共事。在完成歐洲的培

        訓后,Karl Link于1927年回到美國威斯康辛大學謀得教職,遺憾的是,Karl Link在瑞士期間罹患肺結核,因當時結核病治療手段相對落后

        ,他一直受疾病困擾,直至去世。

              在那個風雪之夜,Ed Carlson送來的死亡奶牛、不凝血和發霉的干草,為Karl link教授提供了珍貴的研究材料。經過6年的不懈努力,

        1941年,他終于發現了“甜苜蓿病”的元兇:甜苜蓿中含有的天然香豆素,雖然香豆素本身并不具有抗凝作用,但在真菌(發霉)的作用

        下會被氧化為雙香豆素,干擾維生素K依賴性凝血因子的功能,引起出血。經濟向好時,牧民們一般不會將發霉的草料喂給動物,而是重新

        更換干燥的草料,因此“甜苜蓿病”的問題并不突出;但在經濟蕭條時期,牧民們無力替換發霉飼料,該問題即突顯出來。至此,困擾北美

        牧區近20年的怪病之謎得以完美解答。

              3 從滅鼠藥到口服抗凝藥

              第二次世界大戰期間,美國鼠患嚴重,亟需有效的滅鼠手段。1945年,因“胸膜炎”住院休養的Karl Link想到了采用雙香豆素的衍生

        物作為滅鼠藥的主意。因雙香豆素起效慢,患“甜苜蓿病”的牲畜30~50 d后才死亡,所以Karl Link與其合作者在篩選了上百種雙香豆素衍

        生物后,最終在1948年發現了芐丙酮香豆素并將其作為理想的滅鼠藥。由于這項艱苦的研究工作是在威斯康辛大學校友基金會(WARF)

        的資助下完成的,所以將這種香豆素衍生物命名為Warfarin(WARF:基金會;-arin:香豆素詞尾),中文譯為華法林,沿用至今。作為

        滅鼠藥,華法林取得了巨大成功,也是后續效果更強的滅鼠藥溴敵?。ㄓ址Q“超級華法林”)的原型藥物。

              隨著華法林在滅鼠事業上的巨大成功,逐漸有醫師開始嘗試在臨床中使用該藥用于抗凝。因曾用作“滅鼠藥”,患者在接受該藥上存在

        一定困難。轉機出現在1955年,二戰英雄、五星上將、時任美國總統的艾森豪威爾在打高爾夫球后出現心肌梗死,隨后接受了華法林治療。

        這一事件增加了民眾對華法林的接受程度,于是逐漸發生了我們所熟知的華法林用于臨床治療的諸多故事。尤其是在20世紀80年代,世界

        衛生組織推薦采用國際標準化比值監測華法林療效后,克服了制約華法林廣泛應用的劑量控制問題。自此,在全世界范圍內,華法林正式成

        為使用最廣泛的口服抗凝藥物。

              4 歷史的啟示

              回顧華法林的發現史,我們饒有興趣地發現許多貌似偶然的事件堆疊:經濟寒潮令牧民無力更換發霉的牧草;絕望的農夫突發奇想,冒

        雪驅車數百公里,在不起眼的地方農業試驗站偶遇一位剛剛于1個月前才開始對“甜苜蓿病”感興趣的生化學家;由于罹患疾病,不得不住

        院休養的生化學家研究起了滅鼠藥物;全民英雄、美國總統在任期內突發心肌梗死并從該藥獲益。

              然而,偶然中總是存在著必然,偉大的創新背后是厚積薄發:美國從1875年開始建立起遍布全美的農業試驗站體系,重視基礎科研和

        農業應用,為Ed Carlson與Karl Link歷史性會面創造了機遇;雖然威斯康辛州不是美國經濟發達地區,卻因重視教育,佇立著一所始建于

        1848年、世界綜合大學排名前100強的著名大學威斯康辛大學,這所大學不僅為Karl Link教授提供科研場所,其校友基金會也恰好為華法

        林的研究提供了經費支持,并為寫入醫學史的該藥物冠名;雖然Karl Link罹患肺結核,但他堅持不懈、不斷嘗試,即便在住院休養期間也

        心系研究。華法林的故事,不但為我們揭示了科學研究從現象(牲畜出血死亡)到本質(雙香豆素抗凝作用)、從實驗室(發現雙香豆素

        的化學結構,并合成其衍生物)到實踐(滅鼠藥)及臨床應用(口服抗凝藥“霸主”華法林)的一般規律,還提示我們,良好的基礎教育

        和基礎科研條件,以及充分的經費支持,是催生劃時代意義發現的重要條件。

              5 結語

              作為目前最重要的口服抗凝藥物,隨著新型口服抗凝藥物的不斷涌現,華法林時代或許已經開始由盛轉衰。當我們懷著對先輩深深的敬

        意,在這個特殊的時間節點回顧華法林的發現史,為我們未來的科學研究帶去有益啟示。

        原文作者:

        張路 北京協和醫院血液內科

        首發于“xieheyixue”協和醫學雜志微信





        X射線的發展歷程

              X射線的發現是19世紀末20世紀初物理學的三大發現(X射線1896年、放射線1896年、電子1897年)之一,這一發現標志著現代物理學

        的產生。X射線的發現為諸多科學領域提供了一種行之有效的研究手段。X射線的發現和研究,對20世紀以來的物理學以至整個科學技術的發

        展產生了巨大而深遠的影響。

              失之交臂 

              1836年,英國科學家邁克爾.法拉第(Michael Faraday,1791-1867)發現,在稀薄氣體中放電時會產生一種絢麗的輝光。后來,物理

        學家把這種輝光稱為“陰極射線”,因為它是由陰極發出的。

              1861年,英國科學家威廉.克魯克斯(William Crookes,1832-1919)發現通電的陰極射線管在放電時會產生亮光,于是就把它拍下來,

        可是顯影后發現整張干版上什么也沒照上,一片模糊。他以為干版舊了,又用新干版連續照了三次,依然如此??唆斂怂沟膶嶒炇曳浅:喡?,

        他認為是干版有毛病,退給了廠家。他也曾發現抽屜里保存在暗盒里的膠卷莫名其妙地感光報廢了,他找到膠片廠商,指斥其產品低劣。一個

        偉大的發現與他失之交臂,直到倫琴發現了X光,克魯克斯才恍然大悟。

              在倫琴發現X光的五年前,美國科學家古德斯柏德在實驗室里偶然洗出了一張X射線的透視底片。但他歸因于照片的沖洗藥水或沖洗技

        術,便把這一“偶然”棄之于垃圾堆中。

              發現X射線 

              1895年10月,德國實驗物理學家倫琴(Wilhelm Konrad Rontgen,1854~1923)也發現了干板底片“跑光”現象,他決心查個水

        落石出。倫琴吃住在實驗室,一連做了7個星期的秘密實驗。11月8日,倫琴用克魯克斯陰極射線管做實驗,他用黑紙把管嚴密地包起來,

        只留下一條窄縫。他發現電流通過時,兩米開外一個涂了亞鉑氰化鋇的小屏發出明亮的熒光。如果用厚書、2-3厘米厚的木板或幾厘米厚的

        硬橡膠插在放電管和熒光屏之間,仍能看到熒光。他又用盛有水、二硫化碳或其他液體進行實驗,實驗結果表明它們也是“透明的”,銅、

        銀、金、鉑、鋁等金屬也能讓這種射線透過,只要它們不太厚。使倫琴更為驚訝的是,當他把手放在紙屏前時,紙屏上留下了手骨的陰影。

        倫琴意識到這可能是某種特殊的從來沒有觀察到的射線,它具有特別強的穿透力。倫琴用這種射線拍攝了他夫人的手的照片,顯示出手的骨

        骼結構。

              1895年12月28日,倫琴向德國維爾茲堡物理和醫學學會遞交了第一篇研究通訊《一種新射線——初步報告》。倫琴在他的通訊中把這

        一新射線稱為X射線(數學上經常使用的未知數符號X),因為他當時無法確定這一新射線的本質。

              倫琴的這一發現立即引起了強烈的反響:1896年1月4日柏林物理學會成立50周年紀念展覽會上展出X射線照片。1月5日維也納《新聞

        報》搶先作了報道;1月6日倫敦《每日紀事》向全世界發布消息,宣告發現X射線。這些宣傳,轟動了當時國際學術界,倫琴的論文在3個

        月之內就印刷了5次,立即被譯成英、法、意、俄等國文字。X射線作為世紀之交的三大發現之一,引起了學術界極大的研究熱情。此后,

        倫琴發表了《論一種新型的射線》、《關于X射線的進一步觀察》等一系列研究論文。1901年諾貝爾獎第一次頒發,倫琴就由于發現X射線

        而獲得了這一年的物理學獎。

              倫琴發現X射線使X射線研究迅速升溫,幾乎所有的歐洲實驗室都立即用X射線管來進行試驗和拍照。幾個星期之后,X射線已開始被醫

        學家利用。醫生應用X射線準確地顯示了人體的骨骼,這是物理學的新發現在醫學中最迅速的應用。隨后,創立了用X射線檢查食道、腸道

        和胃的方法,受檢查者吞服一種造影劑(如硫酸鋇),再經X射線照射,便可顯示出病變部位的情景。以后又發明了用于檢查人體內臟其他

        一些部位的造影劑。X射線診斷儀在相當一個時期內一直作為醫院中最重要的診斷儀器。

              為紀念倫琴對物理學的貢獻,后人也稱X射線為倫琴射線,并以倫琴的名字作為X射線等的照射量單位。


              本文轉載摘自中國科學院高能物理研究所




        麻醉劑的發明和出現

            19世紀40年代在使用麻醉劑之前,慘死在外科醫生刀下的人所經受的無可名狀的痛苦無疑是存在的。但是,我們絕不該認為,在現代外

        科學問世之前,每一例手術都伴隨著令人感到毛骨驚然的痛苦嘶叫。人類的一個早期愿望必定是對魔幻止痛物的希冀。為達到這一目的,古

        代的醫生們對某些植物的止痛性能作過廣泛的研究,從實踐經驗中悉心積累了大量的知識。

            古代西方麻醉劑起源

            至少在4000年之前,可卡因(在南美洲,從古柯植物中提取)和鴉片(在近東地區,從罌粟花中提取)就已作為影響心理狀態的藥品而為人所

        熟知。它們似乎也在同樣早的年代里被當作藥物來使用。羅馬的醫生們掌握著若干種可當作止痛藥和安眠藥來使用的毒品。鴉片是使用最為

        普遍的藥品之一:公元1世紀初,作家塞爾蘇斯曾建議通過飲用野生罌粟花的汁液來治療"頭痛、潰瘍、眼炎、牙疼、呼吸困難、腸道疼痛、

        子宮痙攣以及滾關節、肝區、脾臟和肋骨疼痛"。他還談到了將莨菪當作鎮靜劑使用的情況。在德意志西部諾伊斯一地的古羅馬軍醫院中,

        曾發現大量的莨菪種子,以及其他草藥。莨菪含有東莨菪堿。這種藥物至今仍被當作術前麻醉劑來使用--少量服用可誘發睡眠和記憶缺失。

            對羅馬人來說,藥力最強的麻醉劑當屬曼德拉草。這是一種名聲可怕的植物。盡管很難確定古代文字記載中有關曼德拉草的所有描述指

        的是否都是同一種植物,但將藥用曼德拉草確認為曼陀羅子,其理由還是充分的。曼陀羅子含有顛茄堿和東莨菪堿,都是減緩心律的藥物,

        服用得當還能徹底消除疼痛,減少手術給病人帶來的精神創傷。在阿茲臺克人那里,曼陀羅子茶是一種供獻祭者食用、使之進人昏睡狀態,

        以便忘卻自己最終結局的物質。普林尼于公元75年前后描述過羅馬醫生更具建設性地使用這種藥物的過程:"在把曼德拉草當作安眠藥水來

        使用時,規定的劑量應當同患者的強壯程度構成比例,中等劑量為一塞亞圖斯(約為三湯匙)。用水沖服可醫治蛇咬,在做外科和穿孔手術之

        前服用,還可起到麻醉作用。"

            到普林尼在世時,在經過艱苦探索之后,過量服用這種藥物所帶來的危險顯然已為人們所了解?;蛟S是由于有種種危害,因此,只有在

        絕對必要的情況下,而非例行診治時,才能使用這類藥物。大部分小手術都不用麻醉劑。塞爾蘇斯就此指出,優秀外科醫生所具備的一項

        條件是專注于工作而不為患者的叫喊所動搖的能力。

            西方中世紀麻醉劑發展

            在歐洲,為古羅馬人所熟知的這些麻醉藥物直到中世紀還在繼續使用。但在攝取途徑方面發生了很大的變化。最常見的攝取途徑是公元

        9-15世紀無數典籍中提到的"催眠海綿"方式。這些藥物--包括鴉片、曼德拉草、莨菪和從芹葉鉤吻中提煉的毒物--經混合后被浸入海綿之中

        ,隨后將海綿晾干。在需要麻醉劑時可將海綿浸濕,然后放在患者的嘴上,讓患者吸入藥味。這些混合藥物肯定會使任何人陷人毫無知覺

        的狀態,盡管吸人致命的芹葉鉤吻毒物(可以先后抑制神經系統的運動中樞和感覺中樞),會使整個手術極具風險。

            在為口腔麻醉開出各種處方時,類似的問題也會出現。15世紀的很多手抄本對此都有描述。事實上,每種處方通常都只有幾個副本(往往

        只有一個)。這種情況表明,這些處方并不像所說的那樣深受歡迎--估計是因為它們在劑量過高時可能會帶來致命的危險。但是,英格蘭人

        為一副稱作"德韋爾"的飲劑開出的處方卻好像給出了正確的配方。已知的將近30個副本都給出了完全相同的成分和配制方案--混合到一起,

        煮開一小段時間,然后倒入酒中稀釋。除了其他麻醉處方所包括的芹葉鉤吻汁液、鴉片和莨菪外,這一處方還含有醋劑和瀉根。前者可以

        抵消芹葉鉤吻的毒副作用,后者則與莨菪同為強力瀉劑。在喝下這副飲劑之后,患者好像會迅速失去知覺,給施行截肢、排膿或縫合傷口

        等簡單手術留下足夠的時間。隨后,瀉根和芹葉鉤吻的輕瀉作用,會使患者在一段時間內產生很不舒服的感覺,但肯定能將其他成分驅除

        出去。這些成分如果繼續滯留在系統之內,則肯定會帶來致命的后果。從它深受歡迎的情況判斷,"德韋爾"(在中古英語中,它的含義類似

        于"無知覺")飲劑肯定是相當可靠的。那些手抄本對它的用途作了奇特而有趣的描述:"在需要它的時候,讓準備開刀的人背靠大火坐下,并

        動員他喝下(德韋爾飲劑),直到入睡,然后你可以放心地給他開刀,等治療完畢并想讓他醒來時,拿些醋和鹽擦洗他的太陽穴和顴骨,他就

        會立刻蘇醒過來。"

            古代中國麻醉劑

            中國古人很久以前就有關于手術麻醉的傳說和記載,例如"神農嘗百草,一日而遇七十毒",就反映了中國古代人民很久以來就千方百計

        尋找治病止疼的良藥。公元2世紀,我國偉大的醫學家華佗發明了"麻沸散",1700多年前,華佗就已經使用全身麻醉進行腹腔手術。而歐

        美使用全身麻醉術是十九世紀初的事,比我國推遲了一千六百多年。

            華佗是我國醫學史上第一個施行剖腹手術的外科醫生。有一次,華佗看見一個面色焦黃、呼吸緊促、病勢很重的推車人,一問,才知他

        肚內絞痛。華佗斷定這人得的是腸癰(即闌尾炎)。于是華佗讓病人喝了麻沸散,很快就麻醉過去。他用刀子切開腹部,割去腸子潰爛部分,

        洗滌內部,然后縫和起來,又涂上消炎生肌的藥膏。過了幾天,病人的傷口很快就愈合了。這一手術的成功,不僅說明了麻沸散的效力,

        而且也說明了華佗在人體解剖上有豐富的知識。

            公元652年,孫思邈著《備急千金藥方》,1596年李時珍在《本草綱目》中,介紹了曼陀羅花的麻醉作用。1743年趙學敏所著《串雅內

        編》介紹了由草烏、川烏、天南星、蟾酥、番木鱉等組成的開刀藥方。在復蘇急救方面,公元前4-5世紀,就有扁鵲切脈以診斷人之生死,

        用針和草藥進行急救復蘇的記載。


        本文轉載自 百拇醫藥網



        毒樹、兇器、天然抗癌藥典范——紫杉醇的前世今生

        來源 | DrWhy

        作者 | WXY707


               1943年12月2日晚,意大利東南部的巴里港燈火通明,工人們被要求全力加速卸載貨船上的軍用物資,因為盟軍打算盡快備齊物資以

        便挺進意大利北部并攻占羅馬。然而,令盟軍沒有想到的是,德軍在當晚發動了空襲!

              松懈的防衛加上港口的照明,讓德軍輕輕松松炸毀了停泊在港口的多艘船只。更糟糕的是,被擊毀的一艘名為“約翰·哈維”的美國商

        船上,秘密裝載了2000枚芥子氣炸彈!

              原本美軍為的是應對德軍可能的毒氣戰,結果這次空襲卻造成了有史以來最嚴重的毒氣泄漏事件,讓許許多多的軍人和平民無辜傷亡。

        不久之后,負責調查此事的美軍化學戰顧問亞歷山大發現,芥子氣破壞了人體的大部分白細胞。

              這給耶魯大學的古德曼(Louis Goodman)和吉爾曼(Alfred Gilman)兩位藥理學家帶來了重大的啟示,他們據此開發出來了第一個

        腫瘤化療藥物——氮芥[1]。

              二戰之后,美國加快了抗癌藥物的篩選工作。1955年,美國國家癌癥研究中心(NCI)成立了癌癥化療國家服務中心(CCNSC),專

        門負責全國性的抗癌藥物篩查工作[2]。

              一開始,這個機構主要是評估化學結構已知的化合物。到了1960年,他們開始從動植物的天然提取物中篩選抗癌藥物。為此,NCI還專

        門跟美國農業部達成了合作協議,由農業部負責向NCI提供植物樣本用于抗癌藥物的篩選。

              此后的20年間,研究人員總共收集并測試了3萬多個樣本,就是在這樣的規模浩大的抗癌藥物篩選工程中,一個迄今為止最優秀的天然

        抗癌藥物誕生了!

              它就是紫杉醇!

              一棵不起眼的太平洋紫杉

              1962年8月份的某一天,美國農業部植物學家亞瑟·巴克雷(Arthur Barclay),帶著他的3個研究生,頂著大太陽,來到華盛頓州的吉

        福德·平肖國家森林收集植物樣本。無意間,巴克雷在一小片針葉樹中發現了一棵7米多高的太平洋紫杉。

              看著這棵不起眼的紫杉,巴克雷沒多想就把它命名為B-1645,因為這是他采集到的第1645個植物樣本。接著,巴克雷讓他的研究生收

        集了這棵紫杉的樹枝、樹皮和果實樣本[3]。然后,師徒四人樂呵呵回到農業部交差去了。

              按照農業部的要求,他們把采集來的樣本寄給了NCI。之后,他們并沒有把這件事放在心上,該干嘛干嘛去了。只是,他們不知道,這

        棵不起眼的太平洋紫杉就要改變歷史了!

              太平洋紫杉,又叫短葉紅豆杉,是紅豆杉科紅豆杉屬的植物。紅豆杉距今已經有250萬年的歷史了,因此又被稱作是植物王國的“活化

        石”。

              其實,人類在很早之前就開始利用紅豆杉了。不過,它不是被用作救人的藥物,而是被用作殺人的武器!曾經在中世紀歐洲征戰中大出

        風頭的英國長弓,就是用紫杉木制成的!

              而這一次,紫杉卻注定要一改從前殺人如麻的猙獰面目,轉而成為救人水火的抗癌良藥!

              NCI在接到太平洋紫杉樣本之后,就開展了相關的研究工作,初步的研究結果顯示,樹皮中的粗提取物對人口腔表皮樣癌(KB)細胞有

        細胞毒性作用[4],這似乎意味著紫杉樹皮中含有某種抗癌物質。

              于是,NCI要求農業部再多提供一些太平洋紫杉樹皮。這個光榮的任務自然落到了巴克雷頭上。1964年9月,巴克雷回到吉福德·平肖國

        家森林,索性一下子收集了二十多斤樹皮[3],寄給了NCI。

              這些寶貴的原材料輾轉又到了北卡三角研究院,在這里,它與兩個著名的化學家相遇了,他們就是沃爾(Monroe Wall)和瓦尼(Mansukh Wani)。

              紫杉醇的誕生

              沃爾和瓦尼在收到這些樹皮后,就展開了分離提純工作。他們小心翼翼地把這些樹皮研磨、一步步地進行提純,并用一種白血病小鼠模

        型驗證各個步驟中提純物質的抗癌活性。

              1966年9月,沃爾和瓦尼經過反復地嘗試后,終于提純得到了一種編號為K172的物質,它具有很好的抗癌活性。因為當時還沒有搞清

        楚這種物質的具體結構,但他們知道這種物質肯定含有羥基(醇類所含有的基團);又因為它是從太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中獲得

        的,所以,沃爾把這種物質命名為紫杉醇(taxol)[4]。

              不過,沃爾和瓦尼從12公斤紫杉樹皮中只提純得到了0.5克的紫杉醇,收率非常低,只有0.004%[4]。這就給紫杉醇后來的曲折研發歷

        程埋下了伏筆。

              1967年,在美國化學會的年會上,瓦尼做了報告,跟大家展示了紫杉醇的細胞毒性和抗腫瘤活性研究結果。

              但是,由于紫杉醇的結構還沒有搞清楚,并且它的提純產率非常低,又因為NCI在那個年代篩選了一大批抗癌藥物,這其中就包括沃爾

        和瓦尼發現的喜樹堿,而且NCI在那時已經在準備開展喜樹堿的臨床試驗了。

              所以,沃爾打算暫時把紫杉醇放一放。不過,瓦尼不同意,他堅持在“低優先級”的狀態下,繼續開展紫杉醇研究[4]。

              瓦尼的堅持給紫杉醇帶來了活路,終于在1969年,紫杉醇通過了NCI嚴格的抗癌藥物篩選程序,成為了官方認可的潛在抗癌藥物。

              1971年,沃爾和瓦尼等人在材料與化學領域的頂級期刊《美國化學會雜志》上發表了一項重磅研究,他們采用X射線衍射和核磁共振分

        析,確定了紫杉醇的結構[5]。

              原來紫杉醇是由47個碳原子組成的環狀化合物,總共有11個立體中心,還有很多個功能團??傊?,結構極其復雜,簡直就是大自然調

        制出的“小怪物”!

              在這篇論文中,沃爾和瓦尼還指出,這種復雜的天然化合物,在初步的試驗中顯示出抗白血病和抗腫瘤的效果。

              然而,這篇文章的發表,并沒有讓紫杉醇迅速進入臨床試驗。相反,它卻引起了環保主義者的注意。

              抗癌與環保之爭

              在沃爾和瓦尼公布紫杉醇的分子結構之后,NCI的管理層似乎對紫杉醇有點感興趣了。不過,紫杉醇的供應卻是他們首先考慮的問題,

        因為要開展紫杉醇的動物試驗、毒理實驗和以后的臨床試驗,都需要大量的紫杉醇[4]。

              所以,沃爾和瓦尼接下來的主要工作就是從紫杉樹皮中提取紫杉醇,而美國農業部也不得不向他們提供大量的紫杉樹皮,這就意味著

        有許許多多紫杉樹要被砍掉。

              原本太平洋紫杉是不起眼的植物,而美國農業部卻突然間大量砍伐紫杉,這讓環保人士心里有些犯嘀咕:他們這是為什么?

              與此同時,紫杉醇的抗癌機制研究也在不溫不火地進行著。1978年,NCI的兩名研究人員發現,紫杉醇能夠讓細胞停滯在G2-M期,抑

        制細胞的有絲分裂[6]。這似乎意味著,紫杉醇跟秋水仙堿、長春花堿、美登木素等一樣,都是一類具有微管蛋白抑制作用的藥物。

              然而,直到1979年,分子藥理學家蘇珊·霍爾維茨(Susan Horwitz)的研究[7],才真正揭開了紫杉醇抗癌的“秘密花園”!

              霍爾維茨發現,紫杉醇可以穩定和增強微管蛋白的聚合,而這剛好跟上面提到的藥物作用相反,因為它們都是抑制微管蛋白的聚合。

              紫杉醇促進微管蛋白聚合、防止微管的解聚,這就會讓細胞在分裂過程中被卡住了,所以細胞就會發生凋亡,紫杉醇的抗癌作用也就得

        到發揮了。

              在霍爾維茨宣布了紫杉醇抗癌機理之后,NCI終于下定決心把紫杉醇列為重點開發對象了。

              1984年,紫杉醇的I期臨床試驗開展。次年,II期臨床也開始啟動了。1988年,NCI首次公布II期臨床結果[8],發現紫杉醇對黑色素瘤

        的療效非常顯著,更重要的是,它對復發性卵巢癌的有效率達到了30%!

              這在當時簡直是爆炸性新聞,因為那個時候,對于復發的卵巢癌還沒有什么有效藥物,紫杉醇一躍成為明星藥物,太平洋紫杉也一下子

        從遭人嫌棄的有毒樹木變成了惹人關注的抗癌藥材。

              而環保主義者們,這個時候就更加關注NCI的動態了。按照NCI的一名官員推算,要想用紫杉醇治療全美國的黑色素瘤和卵巢癌患者,

        那么每年需要砍伐36萬棵紫杉樹才行[3]。

              這番言論讓環保主義者們更加坐不住了。他們開始抗議,認為太平洋紫杉生長緩慢,天然更新的能力很差,如果大量砍伐,紫杉是要滅

        絕的。而且,他們還認為,長有紫杉的森林是一種瀕臨滅絕的貓頭鷹棲息地,如果肆無忌憚地砍伐紫杉樹,失去的將不止是一個物種!

              所以,環保主義者要保護樹木,而腫瘤專家和患者需要藥物,救樹還是救人就成為了當時社會各界熱議的話題,經過媒體的報道,紫杉

        醇和太平洋紫杉一度成為了政治事務。

              這種焦灼的狀態,隨著紫杉醇的合成才最終得以解決。

              紫杉醇的合成

              在20世紀七八十年代,紫杉醇結構上的復雜性吸引了全世界化學家的目光。一時間,從頭合成出紫杉醇成了許多化學家們證明自己實

        力的一種選擇。

              90年代初期,已經有很多研究小組[9, 10]采用不同的路徑合成了紫杉醇,但這些方法動輒要幾十步、過程復雜且反應條件苛刻,而且

        合成所需的試劑非常昂貴,合成的總體收率也非常低。所以,紫杉醇的全合成雖然能代表合成技術的成就,但并不適合于工業化生產。

              真正讓紫杉醇化學合成進入工業化生產的方法是半合成途徑。

              1981年,法國科學家Pierre Potier,從英國紫杉的葉子中分離得到了一種叫做10-DAB的物質,它跟紫杉醇的結構非常相似,只是缺少

        一些側鏈基團。而且,10-DAB在英國紫杉葉片中的含量比較高,葉子還可以再生,不會對紫杉樹造成大的影響[11]。

              那么,能不能用10-DAB作為底物合成紫杉醇呢?

              帶著這樣的疑問,Potier帶著他的團隊經過多年的努力,終于在1988年的《美國化學會雜志》上公布了采用10-DAB合成紫杉醇的方法

        [12],這種方法的總產率超過了50%!

              論文的發表立即引起了不少化學家的注意。于是,也有不少化學家改進、優化了半合成的方法,這給紫杉醇的工業化生產提供了可行的

        方法。

              1991年,百時美施貴寶(BMS)與NCI達成合作協議,由BMS負責紫杉醇的商業化生產,BMS采用的就是從10-DAB合成紫杉醇的半

        合成方法[4]。這種方法也讓環保主義者們不再擔心太平洋紫杉的問題了。

              終于,在1992年12月29日,FDA批準紫杉醇注射液,商品名為泰素(Taxol),用于治療晚期卵巢癌[3]。之后,紫杉醇又被批準用于

        治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卡波西肉瘤等癌癥。

              如今,紫杉醇已經是鼎鼎有名的化療藥物。然而,這不是它的終點,由紫杉醇研究衍生來的新藥物還在給人們帶來不斷的驚喜。

        紫杉醇的后繼者

              上面提到的法國科學家Potier,在探索用10-DAB合成紫杉醇的過程中,發現一個名叫RP5676的中間產物,距離紫杉醇還有兩步。

        Potier在對這個中間產物進行活性測試時,發現RP5676比紫杉醇有著更強的微管蛋白結合能力[13]。

              這個中間產物,后來就成為了賽諾菲的抗癌藥,多西他賽(Docetaxel)。多西他賽跟紫杉醇結構上非常相似,有著相同的母核,只是

        有兩個基團跟紫杉醇不一樣[13]。

              1996年,多西他賽獲得美國FDA的上市批準用于治療晚期乳腺癌,后來又被批準用于治療非小細胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌等。

              盡管紫杉醇和多西他賽的療效很好,但它們都有一個弱點就是水溶性都很差,所以需要用有機溶劑進行溶解。紫杉醇用的是聚氧乙烯蓖

        麻油,而多西他賽用的是吐溫-80和乙醇。這些溶劑很容易刺激機體釋放組胺,導致過敏。

              所以,在用藥之前,患者通常需要皮質激素及抗組胺藥的預處理,以減輕過敏反應[14]。這無疑增加了患者的負擔。

              于是,一種叫做白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane)的新一代紫杉醇藥物應運而生。

              Abraxane利用人源白蛋白作為載體,可直接給藥,無需用藥前皮質激素和抗組胺藥的預處理[14],可以說給患者帶來了更好的體驗。

              2005年,Abraxane被美國FDA批準用于乳腺癌治療。之后,又被批準用于非小細胞肺癌、胰腺癌的治療。Abraxane也成了抗癌藥市

        場冉冉升起的新星。

              回顧紫杉醇從誕生以來半個多世紀的歷史,我們不得不贊嘆大自然的神奇,可以給人類提供如此有效的抗癌藥!也要感謝那些在藥物研

        發過程中不斷堅持和付出的科學家們!

        參考文獻

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        中國免疫接種發展史

              在中國歷史上,天花、麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾等等病毒都曾肆虐一時,奪去了無數人的生命。為了戰勝各種

        病毒,世界各地的科學家們研制了各種疫苗,將人類從病毒的魔爪中拯救出來。

              今天我們就來回顧一下,疫苗在中國經歷了怎樣的發展軌跡?

              世界上通過免疫預防疾病的實踐最早起源于中國。1727年俞茂鯤《痘科金鏡賦集解》記載,明隆慶年間(1567年~1572年)安徽太

        平縣首創種痘法。

              張璐《醫通》(1695年)記載痘衣、痘漿、旱苗等法,并指出其“始自江右,達于燕齊、近者遍行南北”。此法后傳至歐洲各國,導

        致牛痘接種的發明。經過多年的努力,1979年世界衛生組織宣布已在全世界消滅了天花病。

              在清朝,鼠疫在1860-1912年間猖獗,尤其是1910年發生在東北的鼠疫。

              中國的“人痘”法,傳入歐洲后變為“牛痘”法,并于1805年回傳入中國。不過因藥品價格過高,這類醫療措施只能做重點示范,離

        全國普及尚遠。

              1919年3月,北洋政府成立中央防疫處,地址在天壇。中國以前從無防疫的專門機構,疫苗全靠進口,它是我國歷史上第一個國家衛

        生防疫和血清疫苗生產研究專門機構。1928年,中央防疫處隸屬于南京國民政府。

              中央防疫處成立后,宗旨系以防疫為主,研制和生產霍亂菌苗、牛痘苗、巴氏狂犬疫苗、結核菌素、白喉抗毒素、百日咳菌苗、鼠疫

        菌苗、肺炎菌苗等。民國政府在一些省市設置衛生試驗所,從事疫苗生產。民國時生產疫苗的私人廠家不多。

              新中國成立后,在接收原民國中央防疫處和西北防疫處的基礎上,中央政府擴建和新組建了衛生部六大生物制品研究所,分片包干當

        時全國六大行政區(東北區、華北區、西北區、西南區、中南區和華東區)的流行性傳染病的預防和控制,負責疫苗的研究和生產。

              1959年,在昆明成立了中國醫學科學院醫學生物學研究所,主要研究生產脊髓灰質炎疫苗。建國初期還曾有大連生物制品研究所,后

        來被撤銷。

              建國后的六大研究所包括:長春生物制品研究所、北京生物制品研究所、蘭州生物制品研究所、成都生物制品研究所、武漢生物制品

        研究所和上海生物制品研究所。

              新中國成立后,全國普種牛痘苗。1962年,衛生部發布《種痘辦法》,1963年發布《預防接種工作實施辦法》,在廣大城市對免疫

        對象按免疫程序進行四種疫苗(卡介苗、脊灰糖丸、百白破、麻疹)的適時接種,在農村則主要開展冬春季的突擊接種。

              癆病是結核病的俗稱,由于患者晚期身體重度消瘦,營養不良、貧血導致膚色蒼白,所以結核病又被稱為“白色瘟疫”,曾長期被視

        為絕癥??ń槊缡莾晌环▏毦鷮W家卡默德和介蘭在20世紀初發明的。中國卡介苗的接種始于1933年,由王良醫生從法國引入,他在重

        慶建立起中國第一個卡介苗實驗室,開啟了中國研究培育卡介苗的先河。

              1986年6月20日,經國務院批準,由衛生部、國家教育委員會、全國婦聯、廣播電影電視部、經濟貿易部、國家民委聯合發布通知,

        成立全國兒童計劃免疫工作協調小組和每年4月25日開展全國兒童預防接種日活動,其近期目標是實現國家“七五”計劃提出的1990年爭

        取“使全國免疫接種率達到85%以上”的目標。

              二十世紀80和90年代,我國政府對小兒麻痹癥的預防非常重視,1993年,國務院辦公廳轉發衛生部關于開展強化免疫活動消滅脊髓

        灰質炎報告,黨和國家領導人親自參與強化免疫活動,給孩子們喂“糖丸”?!疤峭琛比Q為脊髓灰質炎減毒活疫苗。

              國產乙肝疫苗是1975年研制出來的,研制者陶其敏是北大人民醫院肝病研究所首任所長。根據國際慣例,疫苗首先要在大猩猩身上進

        行檢驗??墒撬恢睕]有找到合適的大猩猩,就在自己身上做試驗。

              第一代乙肝疫苗為血源疫苗,由于其生產能力等方面受到限制,逐漸被采用新技術也更安全有效的基因工程重組疫苗所替代。為了加

        速控制乙肝,我國在從國外引進技術的基礎上,于20世紀九十年代生產出了第一批重組乙肝疫苗。

              在疫苗接種不斷普及的同時,我國在疫苗研發領域也取得了喜人的成績。

              1994年2月,浙江醫學科學院由毛江森院士領導的團隊研制成功的國家重大攻關項目——“甲型肝類減毒活疫苗”,已逐步向大批量

        生產發展,為控制甲肝做出了重大貢獻。

              流行性出血熱是一種很兇險的疾病,且具有極強的傳染性,死亡率可高達30-40%,我國是世界上“出血熱”的最主要疫區。浙江省衛

        生防疫站朱智勇教授,置個人兇險于不顧,歷10多年科研創新之功,終于研制出舉世矚目的“出血熱”疫苗,為人類有效地控制這種烈性傳染病

        的流行帶來了希望。

              2009年以來,甲型H1N1流感在全球廣泛流行,為有效應對疫情,我國科學家在全球率先研制成功甲型H1N1流感疫苗,并使我國成

        為第一個應用該疫苗的國家。

              2007年,衛生部下發《擴大國家免疫規劃實施方案》,將免疫規劃疫苗擴展為14種,可預防15種傳染病。在努力鞏固計劃免疫取得

        的成果基礎上,建立了較為完善的預防接種服務體系,預防接種服務能力顯著提高。

              接種疫苗是國際社會公認的預防和控制疾病最經濟、最簡便、最有效的措施。

              今年是我國實施免疫規劃政策40周年,在歷代免疫規劃工作者的共同努力下,我國和我省的免疫規劃事業取得了輝煌的成就。

        來 源 | 浙江健康教育

        格列衛:一個神藥的傳奇——愿病者有其藥

        來源:我是科學家iScientist

          徐崢與寧浩共同監制,徐崢親自主演的一部喜劇電影《我不是藥神》在全國院線上映。這部在點映階段就已經口碑爆棚的電影可以

        說是有笑點更有淚點,甚至有影評人稱之為“年度迄今為止的最佳國產電影,沒有之一”。

        不過,電影終歸是電影,而不是科普。電影要關注的是人物的抉擇與命運,如果你想對電影中的“主角”格列寧有更多的了解,請聽我

        八一八這種來自神油國的神藥背后的故事。

          格列衛讓血癌“慢”下來

        可能有人會以為格列寧是種虛構的藥物,但其實對抗癌藥物稍有了解的人就會知道,片中的格列寧所“扮演”的必然是抗癌神藥——格

        列衛。它的歐洲商品名為Glivec,美國商品名為Gleevec,實際的藥物分子名為伊馬替尼(Imatinib)。

        格列衛的確稱得上是一種“神藥”:病人對這種藥物的響應率幾乎為百分之百;長期服用不會產生耐藥性;可以治療的疾病范圍不斷

        擴大。更重要的是,格列衛居然把生存希望不大的癌癥變成了吃藥就能控制的慢性病。當然了,還有它“神”一樣的高昂售價。

          為什么格列衛會這么神?

        首先,得介紹一下格列衛主要治療的這種癌癥——慢性粒細胞性白血?。╟hronicmyelogenous leukemia,CML)。所謂白血病,即

        是血癌。我們知道,癌細胞是積累了很多基因突變的細胞,能夠無限增殖。具體到CML上,病人血液中出現基因突變的細胞是各種粒細胞。

        粒細胞是白細胞中的主力,比如占比最高的中性粒細胞能夠占到全部白細胞的40%到70%。中性粒細胞是我們免疫系統負責天然免疫的

        主力軍之一。當你的身體出現損傷時,中性粒細胞可以在一二十分鐘之內到達損傷部位,吞噬入侵的病原體等異物。

              血細胞主要都是在骨髓中“生產制造”出來的。在CML病人的骨髓中,造血細胞出現了異常,不受控制地生產出了大量的粒細胞。

        事情僅僅是這樣,問題還不至于太過嚴重。但是當這種癌癥發展到急變期之后,骨髓內的粒細胞急劇增多,擠壓了正常造血細胞的生

        空間。

              要知道,我們血液中的各種血細胞的壽命都是很有限的,比如紅血球的壽命就是不到四個月的時間。因此,這些血細胞都需要時常補

        充再生。那么當CML病人的正常造血細胞減少時,身體必然就會出現各種嚴重的癥狀,包括免疫機能的喪失,最終導致病人的死亡。

              CML雖然帶著一個“慢性”的名頭,但絕不是可以掉以輕心的癌癥。如果癌癥是發生在具體的組織或器官上,手術切除或是有針對

        性的放化療通常就能解決問題。但CML卻是發生在骨髓中以及血液中,根本無法用上述方式治療。

               在本文的主角“神藥”格列衛現世之前,CML唯一有效的治療方法就是風險較高的骨髓移植。這也是很多國產電視劇中常見的橋段,

        其中的困難與危險恐怕大家都耳熟能詳了。如果無法通過骨髓移植來治療,那么CML的生存時間只有3到5年左右。能夠采用的藥物治療

        主要是服用干擾素,但也只能將其中20%到30%病人的生命延長1年而已。

              格列衛出現之后,有不同的研究機構對服用格列衛的CML病人進行了多年的追蹤調查,結果只能用“神奇”來形容。病人用藥之后

        的五年生存率高達90%左右,且死亡者的死亡原因大多與其所患癌癥無關,只有1%左右的病人是死于白血病的惡化??梢哉f,格列衛

        把一種惡性癌癥變成了一種只需服藥就可以控制的慢性病,總算是讓CML中的“慢性”二字名符其實了。

          費城染色體的交換術

              為什么格列衛會有如此強大的藥效呢?這就得從CML根源上的致病原因說起了。

              1950年代末期,位于美國費城的賓西法尼亞大學醫學院的病理學家PeterNowell在研究白血病病人的白細胞時意外發現,細胞核中

        的染色體形態出現了異常。雖然我們總說性染色體分為X形和Y形,但其實我們另外那22對染色體全都長得像是字母X一樣,只不過X的

        兩劃之間打開的角度并不大,更像一個沒寫好的H。而Nowell卻發現,有些病人白細胞中的染色體打開了一個大大的角度。

              為了弄清楚這是怎么回事,Nowell找到了同在費城的??怂埂げ趟拱┌Y中心的一位研究染色體的博士生DavidHungerford幫忙。后者

        進行了大量的觀察和研究之后得出結論,這些白血病人的白細胞中出現異常的染色體是第22號染色體,不但X形分開的角度變得異常大,

        而且染色體本身還變短了。于是,這種異常染色體就用兩位發現者所在的城市進行了命名,稱為“費城染色體”。

              由于費城染色體的發現,白血病成為了人類歷史上第一種找到了遺傳異常證據的癌癥。但是,費城染色體的成因此時仍然未知。又

        經過了不同實驗室幾十年的研究,科學家們才對此有了較為深入的認識。實際上,22號染色體不是唯一出現異常的染色體,還有一個第

        9號染色體也發生了異常,只不過是異常變長了。原來,第9號染色體長臂上的一部分,與第22號染色體長臂上的一部分進行了交換。結

        果才導致前者變長,后者變短。

              糟糕的是,兩條染色體上發生交換的斷點部位恰巧都在某個基因的內部,在第22號染色體上是BCR基因,而在第9號染色體上是

        ABL1基因。于是,交換之后,在嵌合的22號染色體上出現了一個融合基因,也就是由兩個基因連在一起形成的基因,其中保留了BCR

        和ABL1的大部分,因此稱為BCR-Abl基因。

          我們知道,基因都是用來編碼蛋白質的,這個BCR-Abl基因就會生產出來一種不存在于正常人細胞中的嵌合蛋白,稱為BCR-Abl。

        由于第9號與第22號染色體發生易位的具體位置并不是固定的,所以不同白血病人白細胞中所帶有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量

        為210 kDa(千道爾頓)的那種BCR-Abl蛋白就是引發90%的CML的罪魁禍首。

          常開不關的分子開關

               為什么一個BCR-Abl嵌合蛋白就能興風作浪呢?因為這個嵌合蛋白恰巧是一個開關,一個控制著細胞分裂增殖的開關。

              完整的Abl蛋白是一種酪氨酸激酶。所謂激酶,是一種能夠在底物蛋白上添加一個磷酸基團的酶,這種過程被稱為磷酸化。磷酸基團

        是個很妙的家伙,它有著強烈的負電性,能夠吸引一切帶正電的東西。

              這就好比在你的腳上本來有個磁正極,現在讓你用手抓住一塊強力磁鐵的磁負極,你的手肯定就會一下子被拽到腳邊上去了。蛋白質

        發生磷酸化之后,往往也會發生帶正電的部位與磷酸集團相互吸引的情況,于是就會發生顯著的形狀變化,進而影響到蛋白質的功能。

              實際上,在我們的細胞里有很多由激酶組成的鏈路。激酶甲發生磷酸化之后被激活,就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙發生磷酸化

        之后被激活,就有能力去磷酸化激酶丙了。如此輾轉,細胞里的信號就能被一直傳遞下去了。這樣的信號通路有一個很形象的名字,稱為

        激酶瀑布(kinasecascade),或者也可以較為無趣地譯為激酶級聯反應。

              當然,也有些激酶不是通過其他激酶來激活的,比如Abl就是這樣一個激酶。它的頭部有一個形如蓋子的區域,結合在自己的酶活中

        心上面,使得整體處于一種失活狀態。Abl需要細胞中的其他蛋白質來打開自己的蓋子,才能被激活。這是細胞“開關”Abl活性的調控

        方式。

              然而CML病人細胞內出現了BCR-Abl這種異常的融合蛋白。它的基因融合時,Abl靠后,恰好把具有抑制功能的頭部蓋子對應的半個

        基因丟在了第9號染色體上,反而替換上了22號染色體上無用的半個BCR基因。于是,BCR-Abl中的Abl成為了一種永遠處于開啟狀態的

        激酶。相應的,帶有BCR-Abl的細胞也就處于一種異常的不停分裂增殖的狀態,成為了癌細胞。

          格列衛的誕生

              搞清楚了CML的致病原因,咱們的主角格列衛終于快要登場了。

              在上個世紀的后半葉,癌癥幾乎就等于是不治之癥。有一小部分幸運的病人可以通過手術和放化療得到基本治愈,但大部分癌癥患者

        就沒這么幸運了。對于后者,醫生所能做的無非兩點:一是為病人減輕痛苦,二是有限地延長病人的生命。不過,當時有一些醫生已經不

        再滿足于此了。

              隨著生物學對于細胞的認識逐漸微觀到了基因和蛋白質的層次,科學家們已經知道了一部分癌癥的確切起因,比如CML,因而可以去

        尋找更有針對性的治療方法了,而不再是用普通的化學藥物去無差別地殺傷所有細胞。

              具有醫學和生物學雙學位的BrianDruker教授就是這樣一位癌癥研究者。1988年的時候,他剛剛來到俄勒岡健康與科學大學建立自己

        的實驗室,一位瑞士制藥公司Ciba-Geigy的科學家Nicholas Lydon博士找到了他,希望與他合作開發一種有針對性的抗癌化學藥物。于

        是Druker告訴Lydon,最佳的選擇就是針對CML這種癌癥進行研究,因為它的分子機制在當時已經基本搞清楚了。更重要的是,導致這

        種癌癥的BCR-Abl蛋白是基因異常融合的結果,所以不會出現在正常細胞中。這樣一來,針對BCR-Abl開發的藥物就不會對正常細胞起

        作用。

              就這樣,Druker和Lydon展開了以CML病人細胞中的BCR-Abl蛋白為靶標的合作。很快,Lydon搞到了一個以炎癥為治療目標而構建

        的小分子庫。他們用這個庫中的小分子一一進行測試篩選,最終找到了一個編號為STI571的化合物,能夠有效殺滅CML病人異常的粒細胞。

              此時找到的化合物還不等于藥物,而是通常被稱為先導化合物。因為這個化合物雖然對目標細胞有殺滅作用,但是難免在進入人體之

        后發生各種各樣的情況,比如被人體迅速代謝掉,或是被人體的解毒機制處理成沒有藥物活性的小分子,或是對人體產生劇烈的毒性。所

        以,先導化合物還需要進行進一步的改造,并經過動物實驗和臨床實驗的驗證。遺憾的是,很多化合物無法通過這些實驗,最終也就不

        能成為藥物。STI571很幸運,經過簡單改造之后就進入了動物實驗階段。

              在當時的1990年代,人們對于癌癥藥物的研究是比較絕望的。美國有一位癌癥研究專家就曾經開玩笑說:“人類對于癌癥的研究史就

        是一部小鼠癌癥的治愈史?!毖韵轮馐钦f,很多藥物在動物實驗時的效果都很好,能夠有效治愈動物身上的癌癥,但是對人類癌癥卻完

        全無效。

              格列衛的情況卻恰恰相反。它在很多種類的動物身上都表現出了一些不良的副作用,特別是對于狗來說,嚴重的肝臟反應幾乎殺死了

        參與試驗的狗。眼看這個項目就要胎死腹中的時候,在猴子身上的試驗卻取得了成功,才得以讓格列衛的故事延續。

              然而,好事多磨。就在格列衛即將進入人體臨床實驗之際,公司層面發生了巨大的變動。Lydon所在的Ciba-Geigy公司與另一家制藥

        公司合并,組成了如今國際制藥界的巨頭,瑞士諾華公司(Novartis,電影中的“諾瓦公司”)。Lydon也在這場動蕩中離開了公司,而

        合并后的新公司似乎對這個還沒有上臨床的項目不太感興趣。

              好在,Druker是一個非常有毅力的人,鍥而不舍地說服了諾華的CEO,得以讓格列衛進入臨床階段。Druker也的確得到了幸運女神

        的垂青,他們的藥物在一期臨床試驗中表現出了極好的藥效,所有參與試驗的CML病人對于格列衛百分之百產生了響應。如此高的響應

        率是此前的抗癌藥物研發中未曾有過的奇景。

              很快,這種尚在試驗之中的“神藥”格列衛的名聲在CML病人間流傳開來。要求加入這項臨床試驗的請求如同雪片般堆積到了諾華

        CEO的面前。于是格列衛的第二期、第三期臨床試驗得以順利展開。

              最終,2001年5月,美國食品藥品管理局(FDA)批準格列衛作為一種治療CML的藥物上市銷售。此時距離Druker與Lydon首次會

        面過去了13年,距離諾華向FDA提交藥品上市申請過去了兩年半。

          理性的勝利

              格列衛的上市銷售在社會上引發了巨大的反響。就在它獲批的同一月,便登上了美國《時代周刊》的封面,稱其為革命性的藥物,并

        被喻為抗癌戰爭中的新武器。

              要知道,格列衛所專門治療的CML并不是一種高發性的癌癥。根據非官方機構2014年的統計,在我國大陸地區,CML的發病率在成年

        人中不及十萬分之一。西方國家的發病率略高一些,但也不超過十萬分之二。

              即便格列衛幾乎把這種癌癥的死亡率降到了零,但也遠遠談不上攻克癌癥。那么為什么人們會對它如此重視呢?

              首先,作為一種主要治療CML的抗癌藥物,格列衛實在不負“神藥”之名。前文已經說過,格列衛能夠使CML病人的五年生存率從

        30%左右,提高到接近正常人群水平的90%,把癌癥變成慢性病。

              其次,格列衛不像其他化療藥物那樣會產生耐藥性。也就是說,癌細胞無論如何突變,也無法躲避格列衛的殺傷作用。

              另外,CML病人對格列衛的響應率很高,接近百分之百。要知道,相當多的抗癌藥物只能對相應癌癥病人中的一部分有效,對同樣患

        此病的其他病人則完全沒有效果。更為神奇的是,這種靶向BCR-Abl的藥物也顯現出了“脫靶”的情況,對除CML之外的多種癌癥都表現

        出了良好的療效。

              目前,格列衛已經被FDA批準用于十種不同癌癥的治療。甚至還有研究者報道,格列衛對于糖尿病也會產生一定的療效。

              從生命科學研究的角度來講,格列衛是人類歷史上第一種理性設計的藥物。在格列衛之前,藥物研發套用一句咱們的俗話就是“打哪

        兒指哪兒”。比如上世紀六七十年代的抗生素大發現時期,基本上就是去那些偏門的地方尋找偏門的微生物,以期能夠在它們的細胞中找

        到一種全新的抗生素。這個過程的本質是“非理性的”。甚至還有很多藥物最終上市治療的疾病根本不是藥物公司最初研發它時希望去治

        療的疾病,比如藍色的小藥丸“偉哥”就是一個典型的例子。

              而格列衛則不同,堪稱“指哪兒打哪兒”的典范。它的研發從一開始就指向了CML,并且從疾病的基因變異到突變蛋白質再到抑制小

        分子,一步一步都有理性的依據,因此稱為理性設計的藥物。Druker和Lydon也因為他們在理性藥物設計方面開創性的工作而在2009年

        獲得了被譽為“生物學和醫學諾獎風向標”的美國“拉斯克獎”。

              實際上,今天的藥物研發甚至可以做得更好。

              就在格列衛上市銷售之后的第二年,才由研究蛋白質三維空間結構的結構生物學家報道了格列衛與它所抑制的BCR-Abl蛋白緊密結合

        在一起的復合物結構,切切實實“看”到了格列衛上的每個原子是如何與BCR-Abl結合的,是如何發揮功能的。至此,格列衛的科學故事

        才算是徹底完整了。

              然而,如果我們把思路倒過來:要是我們能夠先得到BCR-Abl的結構,是否可以根據它的活性中心的形狀和帶電情況來設計一種藥物

        小分子,填進去,堵死它,來抑制它的功能呢?如果能做到的話,就把格列衛研發過程中最后一個“瞎貓碰死耗子”的環節——也就是對

        小分子庫的篩選——也變成“理性設計”了。這種方法就叫做“基于結構的藥物設計與改造”。

              新世紀以來,的確有很多研究機構和藥物公司都在用這條思路來設計研發藥物分子。只可惜,成功的案例鳳毛麟角。應該說,人類對

        于微觀世界里蛋白質分子與其他小分子相結合時所發生的事情,仍舊了解得十分有限,這就給相應的藥物設計帶來了很大的阻礙。但是

        毫無疑問,基于結構的藥物設計是未來藥物研發的一個重要方向。


        轉載自:新浪科技> 科學探索> 生命醫學 > 正文

        歷史:發現胰島素,胰島素的發現發展歷史


               在亞洲,四十歲以上的人群,十人中就有一人患有糖尿病。著名醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》公布的最新的調查結果顯示,糖尿病 

        在中國的發病率達到9.7%?,F今,在全世界有超過3億糖尿病患者。

          胰島素成功地用于人體試驗

          實驗初步成功了,但仍然有一大堆困難擺在面前:首先是胰島素不夠用。用先前的方法提取胰島素,程序復雜耗時。其次,提取液必

        須近一步提純,才能應用于臨床病人。此時的麥克勞德改變了態度,他不僅本人直接參與實驗,還動員了他的助手生化學家科立普加入。

          不久,科立普發現酸化酒精能夠抑制胰蛋白酶的活性,可以從動物的胰腺中直接獲取提取物,并保存下來。用這種方法可以獲取純度

        更高的胰島素。

          1922年1月,胰島素第一次成功地用于人體試驗。它被注射到一個14歲的糖尿病患者的體內。這個14歲的男孩叫蘭納德·湯姆森。當時

        他正在接受饑餓療法,體重已經剩下不到30公斤,估計幾個星期后就會死去。

          1922年1月11日,多倫多大學的醫生給蘭納德注入了班廷團隊提取的胰島素。半個小時后,男孩的血糖值就下降了25%。12天以后,

        醫生開始給他連續注射,蘭納德的血糖指標下降了75%,尿糖近乎完全消失,精神、體力明顯恢復。之后,醫生們又在幾個成年糖尿病人

        身上進行了臨床實驗,也獲得了驚人的效果。胰島素對糖尿病的療效,已經確鑿無疑了。

          胰島素的提取,給成千上萬單純性缺乏胰島素的病人帶來了福音。只要按時按量注射胰島素,盡管不能治愈糖尿病,但可以大大緩解

        糖尿病的癥狀,不僅能延長患者生命,而且能極大地改善生活質量。

          大量制造胰島素

          當時獲得胰島素的方法就是從屠宰場拿到冷凍的牛和豬的胰臟,再從磨成粉的胰臟中提純胰島素。班廷的團隊只能滿足很少一部分病

        人的需求?,F在,如何大量制造胰島素是擺在班廷面前的一個難題。

          當班廷發現胰島素的消息轟動世界的時候,一對丹麥夫婦正在美國度假??肆_格因是哥本哈根大學的一位教授,曾獲得諾貝爾生理學

        或醫學獎。他的妻子瑪麗是一名醫生,也是一名糖尿病患者。憑著職業的敏感,他們意識到這個將會改變成千上萬糖尿病患者命運的發現

        也將改變他們的生活。

          此前,美國的禮來公司已經獲準大規模工業化生產胰島素。但歐洲市場和全球市場的需求遠非一個公司可以滿足。經過談判,最終,

        他們獲得了在丹麥生產胰島素的許可權?;氐降満?,克羅格因夫婦創辦了一家公司,專門從事胰島素的大規模工業生產,這就是現今全

        球最大的胰島素制造商諾和諾德公司的前身。1923年諾和諾德制造的胰島素開始在市場上大量銷售,全世界數百萬的患者獲得了生存的機

        會,這其中也有克羅格因的妻子瑪麗。

          糖尿病是一種古老的疾病

          公元前1550年,古埃及人書寫在紙莎草上的文獻上面,記載著一種多飲多尿的疾病。這是考古學上可追溯的最早關于糖尿病的文字記

        錄。大約3000多年的時間里,世界各地的人們都在試圖用他們各自的語言描述糖尿病。

          古代中醫把糖尿病稱為“消渴病”,因為病人有多食多飲多尿和體重消減的癥狀,仿佛是饑渴所致。公元前400年,中國的《黃帝內

        經》中就有“消渴”病的記載。

          糖尿病人的尿液里可以檢測出葡萄糖,這意味著病人血液中的葡萄糖沒有被有效地分解,以提供身體所需要的養分和能量。由于血液

        中的葡萄糖不能有效地分解,一方面肌體無法得到充足的養料和能量,體重下降,病人身體日益虛弱。另一方面體內的臟器和組織受到高

        血糖的腐蝕和侵害,逐漸喪失功能。糖代謝的紊亂又進一步引起蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。因為免疫功能減弱,

        糖尿病人容易患感冒、肺炎、肺結核等各種感染疾病,而且不易治愈。一旦患上“糖尿病”,可能發生的并發癥遍及全身。在這些并發癥

        中,出現率最高的是視網膜病變、腎病和神經障礙,這就是“糖尿病”的“三大特征并發癥”。

          治療沒有突破性進展

          糖尿病人血液中的葡萄糖為什么不能正常代謝,繼而引發遍及全身的并發癥呢?1889年德國科學家明可夫斯基與梅林進行動物實驗,

        他們切除了狗的胰腺,以觀察胰腺是否是生存所必需的,卻意外地發現這些狗出現了糖尿病。由此推論,糖尿病的病因與胰腺有關。

          隨著科學的進步,科學家們不斷推進對糖尿病的研究,而每一個小小的進步都為后來者的研究奠定了基礎。盡管如此,直到20世紀初,

        糖尿病的治療還是沒有突破性的進展。在1914年關于糖尿病的文獻上有這樣的描述:“醫院里滿是糖尿病人,許多是兒童,他們會慢慢死

        去。當時的療法就是將他們送進醫院,注射一些生理鹽水?!敝钡?921年,醫生們還在用饑餓療法來延長糖尿病人的生命。

          一旦患上糖尿病,這個病人的生存期也就是一兩年。病人的血糖很高,嚴重的口渴,然后就是酮癥酸中毒、昏迷,嚴重的營養不良,

        消瘦,很快病人就會出現脫水,直至死亡。

          實驗初步成功了

          真正揭開血糖代謝之謎,尋找到有效治療糖尿病方法的是加拿大的外科醫生弗雷德里克·班廷。班廷克服了技術難關,首次成功地提取

        了胰島素,被稱為“胰島素之父”。他和另一名科學家麥克勞德在1923年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

          1920年10月,加拿大安大略省的醫學院里,外科醫生班廷正在準備給學生講授一堂關于糖代謝的課。他知道這是一個與胰腺有關的問

        題,他翻了好幾本教科書,對胰腺這個器官的生理講得太少了。有許多問題,如果學生問起來,他無法回答。胰腺為什么跟糖尿病的發生

        有關?在教科書上找不到答案。

          班廷開始在各種醫學刊物中尋求答案,他很快欣喜地發現了一篇相關的論文。這篇論文讓班廷確信胰臟中一定含有能控制血糖的物質,

        而這種物質極有可能會存在于胰島之中。他立即產生了一個想法:從幾只實驗用狗的胰臟里分離出細胞,產生胰島素進行純化,然后用這

        些純化的胰島素來調節病人的血糖。

        為了實現這個大膽的構想,班廷來到了加拿大多倫多大學,找到著名的生理學家麥克勞德,希望得到他的指導和幫助。麥克勞德答應替班

        廷找兩個大四的學生來幫忙。這兩個學生一個叫貝斯特,另一個叫瑙波爾,因為經費等問題,兩個學生只能輪流工作。

          1921年5月,班廷和貝斯特在多倫多大學的麥克勞德實驗室開始了實驗。兩個月過去了,進展甚微。實施手術的19只狗中,因感染死

        了14只。這樣的感染在抗生素發現之前,幾乎無法避免。班廷沒有薪水,一切實驗費用都需要自己支付。實驗室條件很差,悶熱潮濕。班

        廷晝夜工作,廢寢忘食,在物質和精神的雙重壓力下,幾乎喘不過氣來。

          到了8月,實驗終于初見成效。他們在10只糖尿病狗身上,共注射了75次提取液,收到了降低血糖和尿糖的效果。其中有兩只狗,一

        只活了20天,另一只活到了70天。在維持注射時,糖尿病狗能像正常狗一樣生活;當停止注射時,糖尿病癥狀就很快出現。如此反復試驗

        多次,提取液的治療效果顯而易見了,這使班廷和貝斯特興奮不已。

          馬克創造了一個奇跡

          胰島素的發現使人們得以對糖尿病病理進一步地深入研究。胰島素是人體內惟一的降血糖激素。正常人體的胰腺可以分泌足夠的胰島

        素。但有些人的胰腺有先天的缺陷,它完全不能分泌或者不能分泌足夠的胰島素使身體完成糖的代謝。這類型的糖尿病被稱為1型糖尿病,

        雖然可以發病于任何年齡,但患病者多是青少年甚至是嬰、幼兒。

          丹麥的馬克在2歲時發現患有1型糖尿病。他的患病來自于家族的基因缺陷,他的幾個哥哥姐姐都沒能幸免。馬克今年70歲了,68年

        來,糖尿病一直伴隨著他,這讓人覺得不可思議。馬克是幸運的,當時全球研究糖尿病和制造胰島素最著名的三大機構有兩個在丹麥。當

        他被確診為糖尿病時,胰島素已經可以在丹麥的藥房里買到了。馬克的父母教會他為自己注射胰島素。馬克認為自己2歲的時候發現了糖尿

        病,并不是壞事。他從小養成了注射胰島素的習慣,這成為了他生活的一部分。

          現在,馬克身體相當健康,除了每天不間斷地監測血糖和注射胰島素,他還保持運動。先天的糖尿病似乎并沒有太多地影響他的生活。

        對一個1型糖尿病人來說,馬克創造了一個奇跡。因為他注射胰島素的時間已經長達68年了,而且這一時間還在不斷延續。

          為改進胰島素而努力

          自從班廷從狗的胰腺中成功地提取出胰島素并用于治療糖尿病,全球范圍內,很多的醫療研究機構都在為改進胰島素而努力。

          1978年,美國的科學家們找到了利用基因重組生產出了和人胰島素的序列完全相同的胰島素產品,簡稱人胰島素。幾年后,歐洲的科

        學家也制造出同樣的產品,因為與人的胰島素相同,減少了患者的不良反應,人們再也不用依靠動物胰臟,而是能生產出純凈的人胰島素

        了。

          DNA技術帶來了一系列新的突破。長效、速效的劑型相繼出現了。家用血糖測量儀也有了改進,針頭變得更細。還有新型的一次性針

        筒,胰島素筆、胰島素泵等。

          胰島素泵形狀、大小如同BP機。它模擬人體健康胰腺分泌胰島素的生理模式,通過一條與人體相連的軟管向體內持續輸注胰島素,俗

        稱“人工胰腺”。這種裝置能夠按照人體需要的劑量將胰島素持續地推注到患者的皮下,保持全天血糖穩定,以達到控制糖尿病的目的。



        本文轉載自:糖尿病網   作者:tnbz.com

        阿司匹林是如何被發現的

              阿司匹林在醫學上作用如此之大 那么它又是怎么被發現和運用的呢?

              四千年前 ,古蘇美爾人有了一項驚奇的發現。如果他們刮下某種特定樹木的樹皮,并吃下樹皮,他們的痛就會消失。他們并不知道他

        們所發現的這件事,注定要影響醫學的未來方向。

              蘇美爾人發現的是現在被稱為阿司匹林的這種藥物的前身,人們發現柳樹及野生植物中普遍存在阿司匹林的有效成分。這種成分也因

        此注入到了各文化的醫療傳統中,如蘇美爾,古埃及,古希臘以及其他的文化等。

              大約在公元前四百年, 希波克拉底 ,現代醫學之父。第一個建議說咀嚼柳樹皮能止痛,并用柳樹葉制成的茶來緩解分娩之痛。但我

        們花了兩千多年才完全研究出其潛力,十八世紀中葉,一個名叫愛德華·斯通的英國人花了五年時間做實驗,證明柳樹皮壓碎而成的粉末吃

        下去可以治發燒。

              又過了大概70年 ,一個叫約翰·畢希納的德國藥劑師,最終確認并提煉出使這一切成為可能的物質。一種叫水楊苷的化合物,之后, 

        醫生們開始習慣性地運用柳樹皮和其他富含水楊苷的植物。 如草菊來緩解疼痛,發燒 ,炎癥。但是 ,對這一特定的化合物的確定意外地

        開啟了操縱其構造的可能性。

              1853年, 一位法國化學家成功用化學方式人工合成這一化合物。發明了一種叫乙酰水楊酸的物質,之后在1897年 ,拜耳制藥公司發

        現了一種新方法。把乙酰水楊酸當作一種止疼用的化合物來銷售 ,稱其為阿司匹林。

              這被廣泛認為是首批合成西藥之一,起初, 阿司匹林僅僅是拜耳公司的品牌名稱。Aspirin(阿司匹林)的首字母A代表乙?;?,spir

        指代草菊,草菊的植物學名稱是榆繡線菊。

              不久之后 ,阿司匹林變成乙酰水楊酸的同義詞。當其影響力提升 ,人們發現阿司匹林不僅能緩解疼痛,還能治療許多跟炎癥相關的

        毛病。如類風濕性關節炎,心包炎 ,它會感染包裹在心臟周圍充滿液體的膜以及川崎病。這種病會讓血管發炎。

              然而 ,盡管阿司匹林有藥用價值,在當時科學家仍不知道它是怎么起作用的。20世紀60年代和70年代, 瑞典和英國科學家終于有所

        發現。他們證明 ,阿司匹林阻止了某些被稱為前列腺素的化學物質的生產。這種物質抑制了痛覺和炎癥的傳遞。1982年 ,這一發現讓研

        究者們獲得了諾貝爾醫學獎。

              隨著時間的流逝 ,研究也發現了阿司匹林的風險。過度服用會導致腸內和腦內出血,也會引起瑞氏綜合征。這是一種罕見且易致命的

        疾病,會通過傳染作用于小孩的大腦和肝臟。

              20世紀末期,新的止痛藥使阿司匹林的成功黯然失色。因新藥有更小的副作用,例如醋氨酚和布洛芬。但在80年代 ,對阿司匹林好

        處的更多發現激活了人們對它的興趣。事實上, 1982年諾貝爾獎獲得者也證明了阿司匹林能降低血栓素的生產速率。這種化學物質會導

        致血小板的凝結,之后會導致血塊的形成。一項有重大意義的臨床試驗表明對于服用阿司匹林的人來說,他們心臟病發作的幾率降低了

        44%。

              如今 ,醫生給心臟病或中風患者開出阿司匹林藥物。因為它會降低血塊在動脈里形成的可能性,而這些血塊會供給心臟和大腦。更有

        趣的是,有一種新興的研究稱阿司匹林會降低患癌和因癌致死的風險,特別是腸癌。

              這也許是由于阿司匹林有抗血小板的作用,通過降低血小板的活性, 阿司匹林也許會降低某種幫助癌細胞擴散的蛋白含量。這些研究

        將僅僅是一種止痛藥的阿司匹林,轉變成了一種潛在的救生治療手段。

              今天 ,我們每年大約要消耗1000億阿司匹林藥片,并且研究者們繼續研究其新的作用?,F今 ,多用途的阿司匹林已改變了現代醫

        學??紤]到其卑微的出身 ,僅僅是刮柳樹皮而已,這實在令人震驚。


        本文轉載自 TED教育 ? TEDEd


        “超級傳播者“——傷寒瑪麗

               什么是“超級傳播者”呢?

               世界衛生組織提出,把病毒傳染給十人以上的病人被稱為“超級傳播者”。例如2003年“非典”時期感染一百多人的廣州周姓

        患者;造成北京大學人民醫院和東直門醫院大面積感染的的北京李姓患者等。 

               而在人類歷史中,也的確出現過令人聞風喪膽“超級傳播者”,更可怕的是,此人同時還是一個“隱性傳播者”。 

               1906年的夏天,銀行家亨利·沃倫在紐約度假時,一家11人中突然有6人染上了傷寒,這在他們居住的牡蠣灣富人區是非常罕見

        的。畢竟傷寒是流傳于歐洲貧民窟的噩夢,與他們這里相距遙遠。 

               傷寒桿菌的傳播途徑是糞口傳播(新型冠狀病毒也有存在糞口傳播風險),病菌可通過糞便等排泄物污染水或食物傳播,也可

        通過日常生活接觸,蒼蠅或蟑螂等媒介傳播。 

               十九世紀末的紐約是窮人的地獄,每天有大量的糞便、垃圾堆積在街道,而底層民眾便是污染的受害者。威廉·麥克尼爾在《瘟

        疫與人》中提到,“僅就那些死于傷寒的窮人來說,如果傳染疫病的虱子還沒有把他們送往地獄,別的疾病也會很快把他們帶走?!?nbsp;

               銀行家無法理解養尊處優的家人怎會突然患上傷寒,便聘請了傷寒研究專家喬治·索伯前來調查。喬治博士仔細對比了牡蠣灣附

        近發生的幾次傷寒疫情,排查了水源、食物、外來人口后發現,每次傷寒爆發時,總能看到同一個名字:瑪麗·梅倫。 

               瑪麗是個來自愛爾蘭的單身女人,做得一手好菜,但巧合的是,她為雇主服務幾個月后總會換個地方繼續工作,而她的雇主們

        往往不久后染上傷寒。

                喬治博士懷疑是瑪麗傳播了傷寒桿菌,決定對其大小便樣本進行檢測。然而瑪麗從未有過傷寒的癥狀,對博士的提議惱羞成

        怒,電影《傷寒瑪麗》中,前來取樣的博士被憤怒的瑪麗用烤肉叉戳地落荒而跑。     

               不甘心的喬治博士隨即上報衛生部門,瑪麗被制服并帶回了拘留所,經過檢測,瑪麗體內存在大量活躍的傷寒桿菌,而她在烹

        飪前從不嚴格清洗雙手,病菌就這樣被送上了餐桌?,旣惐桓綦x了兩年,但在此期間她從未發病。 

               兩年后,《紐約美國人報》刊登了對瑪麗的報道,人們同情瑪麗的遭遇,還有人認為這是政府對愛爾蘭移民的歧視。盡管喬治

        博士堅決反對,衛生局主管還是決定釋放瑪麗,只要她不再從事廚師工作。 

                堅信自己無辜的瑪麗卻并沒有聽從勸誡,在解除隔離五年后重操舊業,并再次引發一家婦產醫院的傷寒爆發。這一次,沒有人

        再同情她,她被帶回傳染病醫院,從此再也沒有離開?,旣愐簧苯觽魅玖?2例傷寒,間接傳染不計其數,而她自己始終沒有發病,最

        后死于中風。  

               對于瑪麗為什么不發病,我們可以從傷寒桿菌的生活史中略窺一二。 

               傷寒桿菌從媒介進入人體消化道后,通常會有一段7~14天潛伏期,這時候人體無任何癥狀。而隨著細菌不斷增殖和侵入血液,釋

        放的細菌脂多糖會引起人體免疫細胞應答,劇烈的免疫反應引起持續高熱,導致人體中毒,腹瀉、腸道穿孔并伴隨特殊的玫瑰疹的出現。 

               病人從潛伏期就能通過糞便排菌,病后2~4周排菌最多,有的甚至排菌超過3個月。 

               潛伏期的長短受到感染細菌數量以及個體免疫力的影響?,旣愡@樣的細菌攜帶者體質特異,傷寒桿菌在體內免疫細胞的圍攻下失

        去傷害宿主的能力,所以瑪麗并沒有什么特別的癥狀。但傷寒桿菌仍然可以在人體內低水平地增殖并隨著人體排泄物排出體外,污染

        周圍環境。  

               瑪麗的故事并沒有隨著她的死而消亡,直到今天,美國人有時還會以開玩笑的口吻稱患上傳染病的朋友為“傷寒瑪麗”。盡管我

        們可以推測,在那個衛生意識淡漠的年代,一定不只有一個這樣的病菌攜帶者,但瑪麗的傳奇經歷和她富有反抗性的斗爭過程,使得

        “傷寒瑪麗”成為傳染病史上臭名昭著的案例。 

                個人權利和公眾健康的抉擇依然在不斷引發討論。對于成為瘟疫傳播者的人來說,只要不是像瑪麗一樣拒不承認或者故意去散播

        疫情,他們同樣是被命運捉弄的普通人,同樣值得同情。 

               人類與瘟疫的斗爭已經持續了幾千年,歷史告訴我們,疫情總會過去,希望好消息越來越多,希望我們很快都能放松地走在燦爛的

        陽光下。  

          參考: 

          百度百科詞條:傷寒瑪麗 

          維基百科詞條:Typhoid Mary 

          威廉.H.麥克尼爾(WilliamH.McNeill) 《瘟疫與人》中國環境科學出版社 

          李蘭娟《傳染病學》 北京人民衛生出版社 

          欣正人《瘟疫與文明》 山西人民出版社 

          王曉華  疾病命名中的錯誤和偏見 深圳特區報2015-10-20 


        本文轉載中國科學院微生物研究所官網




        幽門螺桿菌的發現史與防治

               幽門螺桿菌是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌,是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。幽門螺桿

        菌雖然在1983年才首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功,但其實在這之前就已經有許多的學者為此作出過很多研

        究。

               1892年,意大利病理科醫師Giulio Bizzozero在對狗的胃腺和壁細胞處的顯微鏡觀察,證實哺乳動物胃內存在種螺旋體樣微生物定

        居。也是最早認識到胃內存在有細菌學者。

               1896年,Salomon也證實在狗和猴子的胃、小腸潰瘍部位亦存在螺旋體樣微生物。

               1919年,微生物學家 Kasai和Kobayashi在發現了貓胃粘膜中的螺桿菌。

               1906年 Krienitz和Luger通過人體解剖首次報道人胃內有螺旋體微生物定居。

               1924年Luck和Seth發現人胃上皮細胞內存在相當高的尿素酶活性,從而間接證明人胃內存在細菌定。

               1939年,Stone Freedberg和Doenges通過對242例尸體解剖發現大約43%的尸解胃中存在螺旋體樣微生物,1940年他們觀察到

        了潰瘍患者胃活檢標本上的螺旋體(Spirochete), 但論文發表后卻被醫學界所否認。因為當時流行的觀點認為:胃內是高酸環境,因

        而是一個無菌器官,任何細菌都不可能在胃酸中存活。所以這項研究遭到懷疑、否定。并且還認為,那些組織學檢查所發現的胃粘膜上

        存在細菌的報道是由于檢查時標本被污染的原故。

               澳大利亞的Adrian Lee在1968年就在洛克菲勒大學成功培養出螺桿菌,然而他當時卻沒有意識到該細菌屬于新的種類,與諾貝爾獎

        擦肩而過。

               在上個世紀70年代,我國的老一輩醫學家就利用通過口服痢特靈及青霉素等藥物治療胃炎,就間接說明那個時候人們已經認識的胃炎

        不單純是胃酸的緣故,還與胃內細菌感染相關,只是缺乏進一步研究,錯失幽門螺桿菌導致消化性潰瘍這一重大醫學發現。

               直到1983年,澳大利亞臨床醫生Marshall和Warren才首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中成功分離出幽門螺桿菌,當時

        他們為這種細菌命名helicobacter Pylori(hp)。為了提供更確切的證據來證實幽門螺桿菌感染是胃疾病的直接致病因素,Marshall于

        1984年7月自己進行了一次吞服該菌的人體自愿者試驗。Marshall的這一實驗成功證實了幽門螺桿菌感染確實可引起急性胃炎。

               Warren和Marshall不是第一個發現幽門螺桿菌的人,但他們依然走上科學的求真之路,甚至不惜以自身為實驗對象,親身證明了幽

        門螺桿菌確實可能導致胃炎的發生。為表彰發現幽門螺桿菌以及該細菌與胃炎和消化性潰瘍的關系,Marshall和Warren被授予2005年諾

        貝爾生理或醫學獎。

               2017年10月27日,世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單初步整理參考,幽門螺桿菌(感染)在一類致癌物清單中。胃

        癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,預防和控制胃癌已日益引起人們的關注。研究指出,幽門螺桿菌生存于人體胃幽門部位,是最常見的細

        菌病原體之一。據統計,世界有多半人口受到過幽門螺桿菌的感染,中國是幽門螺桿菌感染大國,一般人群中幽門螺桿菌的感染高達50%-80%。

               醫學家們認為,徹底消滅幽門螺桿菌并非難事,90%的細菌感染者經過1~2周治療后,體內的幽門螺桿菌往往能被消滅殆盡。他們建

        議,應當進行全民普查,至少應該對接受過胃部手術、有過胃病、或親屬中有過胃癌的人進行幽門螺桿菌的檢查,并對感染者進行殺菌治

        療,這樣有望控制胃癌。

               幽門螺旋桿菌感染預防的關鍵是把好“病從口入”這一關。要做到飯前便后洗手,飲食尤其是進食生冷食品要講究衛生,集體用餐時

        采取分餐制是明智的選擇,家里有幽門螺旋桿菌病患者時應該暫時采取分餐,直至完全治愈。幽門螺桿菌感染在人群中普遍存在,但只有

        很少人患病。因此大家不必對其產生恐慌,對于帶菌者也不需采取特殊的隔離措施。只要養成良好的飲食衛生習慣,可以減少幽門螺桿菌

        感染的發生。


        一次幸運的過失,弗萊明發現了救了數千萬人性命的青霉素

               相信小時候打青霉素針的那種恐懼,很多人都還記得。打青霉素需要打兩針,一針是皮試針,第二針才是青霉素針。那時候醫生把兩

        小瓶藥一兌,慢悠悠的就過來了,雖然打針也不是特別痛苦的事情,但想到的時候,難免還是會心里發緊。

        青霉素主要是消炎類的抗生素,可以說青霉素救了無數人的命,所以,這樣的醫學發明相比其它的發明而言,就顯得更偉大。

        發現青霉素的人叫亞歷山大·弗萊明,而他發現青霉素,則是源于一次幸運的過失。


               1914年,開打第一次世界大戰的時候,弗萊明是皇家陸軍醫療隊的隊長,當時他到了法國,發現很多士兵受了傷,傷口一受感染,

        基本上就只能用消毒水消下毒。

               但是在當時消毒水有個壞處,就是把壞的細菌殺掉了,同時把人體有用的細菌也殺了,所以不怎么太有用,那時候死掉的人非常多。

               這種壞細菌就是常見的葡萄球菌,譬如誰受傷了,如果不及時處理,沒過多久就會發燒,就是葡萄球菌在作怪。所以弗萊明就希望找

        到一種東西,能把葡萄球菌殺掉,還不傷害對人體有用的細菌。

               這一找就找了十多年,到了1928年。這一天,弗萊明出去度假去了,但是忘了自己還在實驗室培養葡萄球菌,器皿的蓋子還沒蓋,

        這下細菌就全部暴露在空氣中。

               等三個星期后,弗萊明度假回來,發現本來要培養的葡萄球菌最后頭上都長白毛了,就跟我們出差幾個星期,東西沒放進冰箱,結果

        面包啊、飯啊都長毛了之類的。

               弗萊明看到這情況,肯定怪自己粗心大意啊,本來要把這些沒用的東西扔掉,結果發現這些葡萄球菌和空氣接觸,長出了青綠色的霉

        菌后,最后葡萄球菌反而不見了,離這種青綠色霉菌越近,葡萄球菌越少。他就想,這霉菌身上一定有對葡萄球菌有害的物質。

               所以,就因為這么一次過失,反而幸運的讓弗萊明發現了青霉素,這就叫踏破鐵鞋無覓處,得來全不費功夫。


               就這么著,亞歷山大·弗萊明成了世界上最偉大的發明家之一,獲得了諾貝爾醫學獎,獲得140多項榮譽,他的這項發明偉大到被公認

        為是救命藥,讓人類的普遍壽命延長了24歲。

               關于青霉素還有這么一個故事:說青霉素發現后,英國的首相丘吉爾得了肺炎,那時候得肺炎基本上就很難扛得過去,沒辦法了,醫

        生們說,要不就用這個新發明的青霉素試試。

               丘吉爾可是首相,怎么會同意拿自己當小白鼠呢,堅決不行!最后,別人告訴他,研究這項發明的人叫亞歷山大·弗萊明,一聽到這個

        名字,丘吉爾馬上就同意了。

               難道他們之間還有什么淵源嗎?是這樣的:有這么一天,一個農夫在田地里干活,他發現有人喊救命,就趕緊跑過去,結果發現,不

        是有人掉水里了,是有一個小孩掉在糞坑里了。救人要緊啊,他二話沒說,一捏鼻子就跳下去了,死活把人救了上來。

               這事算過去了,但幾天后,有個大富豪坐著大馬車就來了,送了一份厚禮,來感謝這個農夫。原來農夫救的小孩是這個大富豪的兒

        子,也算是知恩圖報。但是這個農夫無論如何都不收大富豪的禮,他認為這是應該的,換做誰都會救的。

               大富豪也沒了辦法,他就說,那這樣吧,你救了我兒子,我也沒什么報答。我也幫下你兒子,你讓你兒子跟我走,我讓他受最好的教

        育,相信他成才以后你也會感到驕傲的。這么一說,農夫覺得可以,畢竟也不想看到兒子和自已一樣當農民,就同意了。

               最后,農夫的兒子就上了圣瑪利醫學院。到這兒大家都聽出來了吧,農夫的兒子就是亞歷山大·弗萊明,富翁的兒子就是首相丘吉爾,

        所以丘吉爾一聽,是自已恩人的兒子發明的青霉素,就同意了。

        就像現在的百科上,對于亞歷山大·弗萊明,也只是青霉素的發現者。


               1940年,弗洛里和錢恩才正式在小白鼠身上,看到青霉素的療效。他們分別取了8只小白鼠,給每一只注射了致死量的鏈球菌,給另

        外4只注射了青霉素,幾個小時后,打了青霉素的活嘣亂跳,沒打青霉素的死掉了,小白鼠試完了才用在人的身上。

               在二戰末期,青霉素橫空出世,迅速扭轉戰局,也救了數百萬人的性命。青霉素也和原子彈、雷達一起,被稱為二戰最偉大的三項發

        明。

               相信在今天,我們每一個人都得感謝青霉素的到來,因為他一定救過你或者你親人的命。

        敬佩!屠呦呦回顧青蒿素發現艱難歷程

                2015年10月5日,諾貝爾獎委員會把諾貝爾生理或醫學獎授予屠呦呦等三名科學家。2011年屠呦呦獲拉斯卡獎之后,在《Nature》

        撰文回顧了青蒿素發現的艱難歷程。讓我們我們瞻仰一下這份來之不易的諾獎起源。

               約瑟夫·戈爾斯坦在這本雜志里提到了,創造(發明)和揭示(發現)是生物醫學進步的兩條不同的路徑。作為一名植物化學家,我很有幸

        地在這兩條道路上都有所收獲,尤其是在20世紀60年代到80年代這段日子里。1955年我畢業于北京醫學院藥學系,此后被分 配到中醫研

        究院(現中國中醫研究院),從事中藥研究。1959年到1962年之間,我參加了一項中醫的培訓課程,此課程主要是針對有西醫背景的專業

        人士開設的。兩年半的培訓讓我發現了中醫的奇妙和可貴,以及站在人類和宇宙的高度的哲學思辨之美。

               一、青蒿素的誕生

               瘧疾是由惡性瘧原蟲引起的疾病,幾千年來一直威脅著人類的生命安全。在20世紀50年代國際消滅瘧疾的嘗試以失敗告終之后,瘧

        疾再度肆虐。這很大程度上歸因于寄生蟲對當時的抗瘧藥物,如氯喹,產生了抗藥性。1967年,在“523辦公室”領導下,中 國啟動了

        抗瘧項目。我所在的研究院很快參加到了這個項目之中,并委任我為瘧疾研究小組組長。該小組由植物化學和藥理活性研究員組成。我們

        這群年輕人開始了研究如何從中藥里提取和分離抗瘧有效成分。

               工作的第一階段,我們研究了超過2000種的中藥,發現了其中的640種可能有抗瘧效果。我們用小鼠模型評估了從大約200種中藥里

        獲得的380種提取物。然而,過程并沒有那么順利。想要有重大發現談何容易。

        一份青蒿提取物給研究工作帶來了轉機。青蒿提取物很好地抑制了寄生蟲的生長。然而,這個發現并沒有在之后的實驗中重復出來,并且

        與此前文獻中記載的有沖突。

               為了找到合理的解釋,我們翻閱了大量的文獻。唯一一篇關于使用青蒿減輕瘧疾癥狀的文獻出自于葛洪的《肘后備急方》。文中提

        到:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之?!保▓D1)這句話給了我靈感。我們傳統的提取方法里的加熱步驟可能會破 壞藥物的活

        性成分。在較低的溫度中提取可能有助于保持抗瘧活性。果然,在使用較低溫提取方法之后,提取物的活性得到了大幅提升。

        明代(公元1574年)葛洪著作《肘后備急方》右圖第五列“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”。

               隨后我們把提取物分離為酸性和中性的兩部分。終于,在1971年10月,我們獲得了中性無毒的提取物。這份提取物對伯氏瘧原蟲感

        染小鼠和食蟹猴瘧原蟲感染的猴子有著100%的療效。這個結果標志著青蒿素發現上的突破。

               二、從分子到藥物

               在文化大革命期間,是沒有辦法做新藥的臨床試驗的。為了瘧疾病患的福祉,我和我的同事們勇敢地成為了青蒿素的第一批志愿受試

        者。在確認了青蒿素提取物對人體是安全的情況下,我們前往海南省,在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的病人身上試驗該提 取物的有效

        性。

               臨床試驗的結果激動人心:經治療的病人瘧疾癥狀迅速消失,這些癥狀包括高燒和血液中的寄生蟲數量。而采用氯喹治療的病人卻沒

        有這些臨床收益。

               20世紀50年代,在中醫研究院中藥研究所任研究實習員的屠呦呦(前右)與老師樓之岑副教授一起研究中藥。

        積極的臨床結果指引著我們再接再厲。我們接著分離純化了青蒿的抗瘧有效成分(圖2)。1972年,我們得到了提取物中的活性成分,分子

        量為282道爾頓的無色晶體,分子式是C15H22O5,熔點在56–157°C。我們將其命名為青蒿素。

               《補遺雷公炮制便覽》中彩色手繪青蒿(明代,公元1591年)與青蒿和青蒿提取物按照戈爾斯坦的觀點,青蒿素的發現是我們科研

        征程的第一步——揭示。我們接下來要進入下一步——創造,把自然界的分子轉變為藥物。

               我們發現,在菊科蒿屬的植物中,只有黃花蒿新鮮葉子中在花蕾期含有豐富的青蒿素。我所在的團隊用的是北京本地的蒿屬植物,青

        蒿素的含量相對少得多。為了藥物生產,我們迫切需要青蒿素豐富的蒿屬植物。中國政府發起的尋找瘧疾治療藥物的523項 目組是一個全

        國范圍的科技協作組織,項目組很快發現一種四川產的黃花蒿符合制藥要求。

               我們臨床試驗的第一種藥物劑型是片劑。病人服用之后產生了不適感。在隨后的研究中我們發現,這是因為舊壓縮機器上生產出來的

        藥片很難分解。我們轉而使用新的劑型——純青蒿素膠囊,臨床效果令人滿意。本來看似關閉的抗虐新藥開發的大門,再次 向我們打

        開。

               三、從國內到國外

               除了藥物生產和劑型的問題之外,我們面臨的另外一個挑戰是,如何讓世界知道我們的發現。1975年,在中國科學院生物物理所的

        一個科研團隊的幫助下,我們確定了青蒿素的立體結構,是一種倍半萜內酯。

               有關這個結構的論文,我們在1977年首次發表在中國的科學期刊上。同年,這個新分子和這篇論文立刻被美國化學文摘社引用。但

        是,當時中國大的政治環境限制了任何關于青蒿素的論文發表。幸運的是,1979年,國家科委授予我們國家發明獎,表彰我 們發現青蒿

        素和抗瘧的功績。

               (a) 青蒿素的分子結構。(b) 青蒿素的三維結構模型,碳原子是黑色小球,氫原子是藍色小球,氧原子是紅色小球。

               1981年,第四屆化學藥物治療瘧疾科學會議在北京召開。會議由聯合國開發計劃署、 世界銀行和世界衛生組織發起。在一個針對熱

        帶疾病的研究和培訓的特別項目中,一系列關于青蒿素以及其治療瘧疾效果的報告引起了強烈反響。

               作為會議的第一個發言者,我做了一個名為“青蒿素的化學性質研究”的報告。這些在報告中提及的研究,隨后在1982年發表。20

        世紀80年代青蒿素及其衍生物在中國治療數千瘧疾病人的療效引起了全世界的關注。

               1981年參加在北京召開的第四屆化學藥物治療瘧疾科學會議的代表合影。本文英文版作者屠呦呦在第二排,左數第四位。前排居中

        的是季鐘樸教授,時任中國中醫科學院院長,在本次會議中對青蒿素的療效做了公開的評價。

               四、超越青蒿素

               考慮到化學穩定性,二氫青蒿素一開始并沒有被有機化學家看作一種有用的治療藥物。在評估青蒿素的各類衍生化合物時,我們發現

        二氫青蒿素更加穩定并且比青蒿素的療效好10倍。更重要的是,用二氫青蒿素治療后,病人的瘧疾復發率更低。通過酯化過 程向青蒿素

        分子加入一個羥基基團增加了開發更多的青蒿素衍生物的可能性。

               我所在的研究小組后來將二氫青蒿素發展為一種新的藥物。過去的十年中,我和我的同事們已經開展了用青蒿素和二氫青蒿素治療其

        他疾病的研究。

               在《青蒿素及其衍生物》一書中,我們總結了青蒿素的發現歷史和我們對于青蒿素分子及其衍生物的研究成果。2005年,世界衛生

        組織宣布了青蒿素聯合療法。青蒿素聯合療法現在廣泛被采用,拯救了很多生命,其中很多是非洲兒童。由于能夠有效地遏制 瘧原蟲配子

        體細胞的活性,這種治療方法顯著地減輕了瘧疾的癥狀。

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